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<section class="xmteditor" style="display:none;">▲第一作者：罗宜欣；通讯作者：蓝宇教授，白若鹏博士 通讯单位：重庆大学 论文DOI：10.1021/acscatal.9b03361 全文速览 运用 DFT 理论计算，系统的研究了铑催化喹啉、吡啶以及硝酮导向的 C-H 键活化官能化中，环丙烯酮的活化转化模式。通过理论研究，这类反应的反应机理为：在导向基团及阳离子铑的作用下，CMD 或亲电取代型 C-H 键裂解形成芳基 Rh(III) 化合物；环丙烯酮的分子间氧化加成反应生成环化丁烯酮 Rh(V) 中间体；随后还原消除和质子解反应生成偶联产物，再生初始催化剂。形变结合能分析解释了导向基团效应及区域选择性，非价键作用以及全局反应指数探究了形变能和结合能控制的具体原因。 背景介绍 在有机合成中，使用多官能团的分子可以通过简单的一步耦合引入多个官能团到目标分子中，因此多官能团分子得到了广泛的应用。在这些多官能团分子化合物中，环烯酮因其参与的反应可以一步引入羰基和C-C双键又备受关注。环丙烯酮衍生物具有最小的环烯酮骨架，近几十年来广泛应用于过渡金属催化的多官能团分子合成中，例如烯基酮、萘酚、丁烯酸内酯、吡咯二酮、苯基茚酮等的合成。 
▲图 1. 过渡金属催化中环丙烯酮活化模式。在过渡金属催化的环丙烯酮活化反应中，环丙烯酮活化的反应机理可以归纳为以下几种模式:当以低价金属如钌(0)、铑(I)、铬(II)、钴(I)、镍(0)等为催化剂时，具有一定张力的环丙烯酮骨架氧化加成到金属中心生成四元环环丁烯酮中间体。此外，过渡金属还可以作为路易斯酸激活环丙烯酮的羰基氧原子。缺电子的羰基可以通过亲核金属化模式(M = 银(I)等)或迁移插入模式(M = 钯(II)，铑(III)等)实现开环反应。在以上两种活化模式中，过渡金属催化剂被认为是氧化还原中性的。（图1） 
▲图 2. 铑催化环丙烯酮活化芳烃 C-H 官能化反应。铑催化交叉偶联反应为构建新的 C - C 和 C -杂原子键提供了实用的方法。铑(III)催化剂如 [Cp*RhCl2]2，在许多铑催化环丙烯酮活化反应中被使用。例如陕西师范大学李兴伟教授课题组报到的系列铑催化环丙烯酮参与的反应： （1）铑催化吡啶导向苯基酰化生成查尔酮，其中环丙烯酮为 C3 来源； （2）在氧化还原中性条件下，铑催化喹啉基团导向的 C(sp3) -H 酰化反应； （3）硝酮为导向基团的铑催化 C-H 键官能化，硝基内氧化生成萘酚类衍生物反应（图 2）。 研究出发点 在以上铑催化的芳烃官能团化反应中，以环丙烯酮为底物时，迁移插入的活化模式被认为是可能的反应机理。然而，我们认为在迁移插入的活化模式中，环丙烯酮结构中三元环骨架的高张力被忽略。并且高价铑（III）氧化到五价铑然后还原消除构建新的 C-C 键的模式也未考虑到。通过理论计算，首先表征环丙烯酮的电荷及化学性质，接着验证我们提出的高价铑催化环丙烯酮活化的 C-H 键官能化反应中，通过氧化加成生成四元环环丁烯酮铑(V)中间体接着还原消除构建目标 C-C 键的环丙烯酮活化模式。随后，将验证的合理的氧化加成活化模式运用到更为复杂的铑催化硝酮作配体、导向基团、以及分子内氧化剂且含环丙烯酮转化的萘酚官能骨架合成的反应中，提出合理的反应机理。并且通过形变结合能分析解释导向基团效应及区域选择性，运用非价键作用以及全局反应指数探究了形变能和结合能控制的具体原因。 图文解析 首先，我们对环丙烯酮的结构和电荷进行分析。 
▲图 3.环丙烯酮的电荷分布及化学性质。
环丙烯酮的静电势能面（图3a）和核独立化学位移的计算（图3b）表明，环丙烯酮分子因环丙烯基的 2π 阳离子芳香性呈现电荷高度分离。此外，我们还对环丙烯酮骨架中的 C-C 双键，羰基，以及三元环开环的氢化能进行了比较（图3c）。与羰基和烯基加氢放热不明显对比，三元环开环放热 43.2 kcal/mol，表明三元环开环是热力学更有利的。因此，在高价铑催化的环丙烯酮活化反应中，氧化加成活化模式（图1, mode C）因环张力的释放和电荷中和更好。 在此基础上，我们把我们提出的环丙烯酮活化的氧化加成活化模式和之前报道的羰基迁移插入活化模式分别运用到铑催化喹啉基团导的 C(sp3) -H 酰化反应以及铑催化吡啶基团导向苯基酰化生成查尔酮反应中进行机理探究。在铑催化喹啉基团导的 C(sp3) -H 酰化反应中，通过 TS1 的氧化加成路径（path B）比通过 TS3 的迁移插入（path A）活化能垒低 12.5 kcal/mol。因此，氧化加成活化模式更有利。 
▲图 4. 铑催化喹啉基团导的 C(sp3) -H 酰化反应势能面。
得到以上的初步结果，我们猜想其他基团导向的铑催化环丙烯酮的活化模式会不会也是氧化加成优于羰基迁移插入？没有羧酸参与的铑催化吡啶基团导向苯基酰化（反应 (2) , 图 2）的反应机理成为我们接下来的研究对象。在迁移插入活化模式（path A）中，羰基插入经历过渡态 TS7 形成中间 18。虽然乙烯基的迁移可以通过 TS8 实现，但活化能比氧化加成活化模式的 TS5 高 8.6 kcal/mol。因此，通过 DFT 计算可以排除羰基迁移插入路径，这与图2 中的反应（1）的机理研究结果一致的，即在高价铑催化的环丙烯酮活化的反应中，环丙烯酮通过氧化加成的活化模式释放张力开环更加有利。 
▲图 5. 铑催化吡啶基团导向苯基酰化反应势能面。
上述结果揭示了环丙烯酮活化模式的总体趋势为：氧化加成类型（经铑(V)中间体）的活化模式在热力学上优于先前提出的迁移插入类型的机制。基于这一思想，我们希望将这一模型应用到更复杂的机理研究中。铑催化硝酮作配体、导向基团、以及分子内氧化剂且含环丙烯酮转化的萘酚官能骨架合成的反应的反应机理受到我们的关注。 
▲图 6. 铑催化环丙烯酮活化硝酮导向芳烃官能化反应机理。
首先，我们对环丙烯酮参与的铑催化硝酮导向芳烃官能化的反应提出了 3 种可能的反应机理（图6）。除开羰基插入(path A)及氧化加成(path B)的活化模式，考虑到铑(III)阳离子I的亲电性，我们还提出了通过亲电取代、Friedel-Crafts 类型酰化反应生成烯基铑(III)中间体V的反应路径。通过 TS10 的氧化加成活化模式(path B)比通过 TS14 的迁移插入活化模式(path A)更有利（活化能垒差为 5.2 kcal/mol），迁移插入活化模式被排除。在环丙烯酮亲电取代的活化模式中，尽管芳烃 Friedel - Crafts 型亲电加成的能量势垒只有 25.1 kcal/mol，但是亲电加成过渡态 TS17 比氧化加成过渡态 TS10 的活化能高 5.4 kcal/mol。 因此，亲电取代的活化模式也被排除。即反应机理为：阳离子铑参与的硝基导向芳烃亲电去质子反应生成芳基铑(III)中间体III。环丙烯酮通过氧化加成活化模式开环后还原消除生成烯基铑V，烯基对硝酮的分子内亲核进攻生成肟铑络合物VI。随后, C-N 键裂解伴随的芳构化生成亚硝基配位的烯醇铑(III)络合物VII。烯醇铑(III)络合物VII质子化生成萘酚产物VIII，铑(III)催化剂I再生完成催化循环。 
▲图 7. 环丙烯酮在不同反应中的活化能比较及结构分析。
尽管以上的三个模型反应中，环丙烯酮的活化模式都是氧化加成更优，比较氧化加成的过渡态发现虽然结构差别不大，但是不同的铑(III)物种和环丙烯酮氧化加成的活化能垒存在很大的区别。我们通过形变结合能分析来探寻其中的原因。形变结合能分析清楚地表明，环丙烯酮与铑(III)物种通过 TS1 和 TS5 发生氧化加成时，形变能和结合能几乎相同，因此这两个过渡态的能垒相似。然而，当环丙烯酮与铑(III)物种发生氧化加成通过 TS10 实现时，形变能和结合能能垒均显著高于前两种情况。因此，能量势垒的差异是形变能和结合能相互作用能共同控制的。 
▲图 8. 环丙烯酮与不同铑(III)物种氧化加成氧化加成过渡态形变结合能分析及全局反应指数计算。
在能垒较高的氧化加成过渡态 TS10 中，形变能和结合能又是如何具体产生的呢？接下来，我们运用非价键作用以及计算全局反应指数探究了形变能和结合能控制的具体原因。非共价相互作用分析结果表示，硝基导向基团中的叔丁基与环丙烯酮双键取代的苯基片段之间存在非价键的相互排斥，这种反应片段中的色散相互作用提升了氧化加成过程过渡态 TS10 中的形变能。全局反应指数的计算结果显示，环丙烯酮底物的亲核指数为 3.28，铑(III)中间体 21 的亲电性较差。因此，铑(III)物种 21 与亲核性的环丙烯酮的相互作用较弱，反应的结合能能垒高。 
▲图 9. 不对称环丙烯酮活化区域选择性分析。
当使用不对称环丙烯酮（烯基取代基为甲基和苯基）作底物的时候，实验结果表明，萘酚 42 为主产物（区域选择性 43 %）。通过我们前面的理论研究，区域选择性的产生在氧化加成步骤。氧化加成过程可能通过 TS24（甲基靠近硝酮反应片段）或 TS25（苯基靠近硝酮反应片段）进行。形变结合能的计算结果表明：过渡态 TS25 更高的形变能产生是因为参与反应的碳(烯基)原子与苯基相连，破坏了共轭相互作用。而在过渡态 TS24 中，参与反应与铑靠近的碳(烯基)原子与甲基相连，碳(烯基)原子和键合的甲基之间不存在共轭。 总结与展望 在系统研究铑与环丙烯酮催化 C-H 键官能化反应机理的基础上，我们提出了该类型反应的一般催化循环机理。在阳离子铑催化剂存在下，CMD 或亲电取代型 C-H 键裂解形成芳基铑(III)化合物。环丙烯酮的分子间氧化加成反应生成环化丁烯酮铑(V)中间体。随后还原消除和质子解反应生成偶联产物，再生初始催化剂。 综上所述， 通过 DFT 计算研究了喹啉、吡啶和硝酮导向的铑催化 C-H 活化环丙烯氧化加成活化模式。先前提出的环丙烯酮活化的羰基插入方式被排除。理论计算表明，导向基团影响环丙烯酮的反应活性这与实验观察一致。形变结合能分析表明，在以硝酮为导向基团的情况下，氧化加成的高活化能垒主要是由于晚期过渡态的高形变能所致。NCI 分析和 GRI 计算揭示了环丙烯酮氧化加成的不同反应活性和区域选择性。环丙烯酮活化机理的研究，将有助于更好地理解催化的 C-H 功能化，并为新反应的开发提供指导。 课题组介绍 蓝宇，2012 年加入重庆大学，任教授、博士生导师，国家自然科学基金优秀青年基金获得者，理论与计算化学重庆市重点实验室主任。蓝宇教授在理论计算有机化学、金属有机化学等领域从事多年研究工作。近 5 年来在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、 Nat. Commun. 这三大期刊上以通讯作者发表论文 32 篇，在Acc. Chem. Res.、 Chem. Soc. Rev.、Coor. Chem. Rev. 等期刊以通讯作者受邀发表多篇综述。目前总计在各学术刊物上发表论文 150 余篇，总引用次数已过 4000 次，目前 19 篇论文入选 ESI 高被引论文。蓝宇教授获 2018 年重庆市自然科学奖一等奖（第一完成人），获 2016 年中国化学会青年化学奖。
参考文献 (1) Kong, L.; Zhou, X.; Xu, Y.; Li, X. Rhodium(III)-Catalyzed Acylation of C(sp(3))-H Bonds with Cyclopropenones, Org. Lett. 2017, 19, 3644-3647. (2) Yu, S.; Li, X. Mild synthesis of chalcones via rhodium(III)-catalyzed C-C coupling of arenes and cyclopropenones, Org. Lett. 2014, 16, 1220-1223. (3) Xie, F.; Yu, S.; Qi, Z.; Li, X. Nitrone Directing Groups in Rhodium(III)-Catalyzed C-H Activation of Arenes: 1,3-Dipoles versus Traceless Directing Groups, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15351-15355.
原文链接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.9b03361
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▲图 1. 过渡金属催化中环丙烯酮活化模式。▲图 2. 铑催化环丙烯酮活化芳烃 C-H 官能化反应。
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