聚（乙二醇）（PEG）是一种线性聚合物，在化学制造，药物开发和纳米技术方面具有广泛的应用。PEG衍生物越来越多地用于共价修饰小分子和肽药物，以及生物活性纳米材料，以改善生物血清中的溶解度，降低免疫原性和增强药代动力学特征。在此我们介绍了PEG功能化的机械化学程序的开发，无需大量溶剂，为现有的基于溶液的PEG程序提供了更清洁和更可持续的替代方案。本文提出的机械化学方法能够以良好至定量的产率和没有聚合物链低聚的方式快速且无溶剂地衍生化PEG与甲苯磺酰基，溴化物，硫醇，羧酸或胺官能团，
关键词： 胺化; 溴化; 羧化; 机械力; 聚乙二醇）; 固体状态; 巯基化; 甲苯磺酰化
聚（乙二醇）（PEG）是具有高亲水性的线性聚醚聚合物。尽管PEG功能化仅限于其末端功能，但这些位点的衍生化对于其在药物和材料设计中的使用是必不可少的。具体而言，用PEG修饰生物活性底物在药物开发中已经很好地建立，并且在蛋白质和核酸的纯化中也变得重要[1]。自首次证明聚乙二醇化蛋白具有改变的免疫原性[2,3]以来，人们一直在研究PEG，以提供具有优异药代动力学特征和增加水性介质溶解度的生物活性分子[4-6]。各种各样的现代聚乙二醇化药物利用了这些特性：Mucagen（2004），Cimzia（2008）和Puricase（2010）仅仅是一些例子[7]。另一方面，PEG也被用于稳定纳米材料，使其在水性介质中稳定悬浮，并将它们与生物系统连接[8-10]。除了对溶解度的影响外，PEG还在功能化纳米材料周围形成流体动力屏障，降低免疫原性[11]，从而显着改善血液循环半衰期，降低清除率，延长药理作用[12-14] ]。PEG的衍生物通常用于对小分子药物，蛋白质或生物活性纳米材料进行结合反应[15]。其他方法包括在金属基纳米材料与ω-官能化PEG聚合物的螯合或配体交换反应[16-18]。
获得ω-官能化PEG衍生物的两种最常用的方法是通过环氧乙烷单元的开环聚合或基于商业上可获得的母体羟基封端的PEG的修饰来进行基于溶液的[19]。后一种途径更温和，更容易获得，并提供对聚合物分子量的更好控制。然而，在这两种情况下，PEGω-官能化的方法引起了对环境影响的关注，因为这些反应通常需要在惰性气氛下的稀释条件，需要大量的溶剂和时间[1,19,20]。衍生化过程中的高稀释是基于溶剂的合成的必要条件，以避免由分子间反应引起的不希望的链延长[21]。考虑到制药行业对开发更清洁，更有效的合成技术的声音要求[22]，我们现在探索在固态下获得PEG衍生物的可能性。使用机械化学来实现超分子[23]和共价[24]合成和修饰活性药物成分（API）是最近审查的一个新兴领域[25]。特别是，最近开发了无溶剂聚合方法以获得聚亚胺[26]，聚交酯[27]，聚（亚苯基亚乙烯基）[28]和聚烯烃[29]。。然而，对预制聚合物的官能化的努力有限。最近，Yan和同事们使用球磨将甲壳质去乙酰化以提供壳聚糖[30]。
我们现在提供α-保护甲氧基-PEG（mPEG）的机械化学ω-官能化的原理验证，其具有-COOH，-OTs，-NH 2，-Br和-SH官能团，导致快速和成本 -使用平均分子量M n = 750Da且M n = 2000Da（分别为mPEG 750和mPEG 2000）的甲氧基聚（乙二醇），在有氧条件下以良好至定量的产率有效合成这些重要衍生物。我们选择这些衍生物是因为它们在各种基质和金属基纳米材料上的共价缀合的通用性。