通过间隔基连接的对称双吡咯衍生物

我们通往目标双吡咯系统的途径在方案2中进行了总结。在甲苯磺酸存在下，在高速振动研磨下用N-碘代琥珀酰亚胺（NIS）处理芳族酮4，得到α-碘酮6，其未分离。合适的β-二羰基化合物2和α，ω-二胺3加催化量的硝酸铈（IV）铵（CAN）[17]，预先混合30-60分钟，以确保完全生成中间体双-β-烯胺酮5将其与硝酸银一起加入反应容器中，再将混合物再研磨1小时。通常从1mmol原料进行反应，但其中两种（得到化合物1a和1n）也以10mmol规模进行，没有任何显着的产率损失。

该无溶剂方案将起始酮4的初始α-碘化与与经典Hantzsch反应相关的三组分吡咯合成相结合。通过以下实验观察证明了物种5和6的中间性：

1. 可以通过适当地中断我们的过程来隔离它们。作为代表性实例，在5％CAN存在下混合起始原料后，以定量产率分离由乙酰乙酸甲酯和1,4-丁二胺产生的双-β-烯胺酮。先前已经报道了中间体α-碘酮的分离和表征[15]。

2. 分离的中间体在我们的常规条件下反应得到吡咯衍生物1。

在一些情况下（化合物1d，1g，1j，1l，1m，1o），球磨促进的碘化步骤失败并且必须通过用I 2和CuO 处理4来在单独的步骤中获得α-碘酮6。在甲醇中。1-茚酮的碘化（最终导致1o）可能受到空间位阻的阻碍，因为这是R 3的唯一情况在2-呋喃基甲基酮和2-噻吩基甲基酮的情况下，在无溶剂条件下反应性较低的原因可能是通过分子内氢键稳定中间体烯醇，这在中间烯醇会被破坏。涉及使用甲醇作为溶剂的替代条件。

该方法的范围总结在图1中。在一些情况下（化合物1a - g），间隔基仅是聚亚甲基链，但包含含有氨基（1h），哌嗪（1i，j）或四甲基二硅氧烷（1k - o）片段的间隔链也是可行的。有趣的是，使用N 1 - （2-氨基乙基）乙烷-1,2-二胺作为起始原料也是可能的，尽管它具有亲核性，但不受仲氨基的干扰，得到化合物1h。这种功能化间隔物的有趣之处在于它们可以允许与生物靶标的额外相互作用。此外，考虑到目前对用于药物发现应用的含硅化合物的兴趣，四甲基二硅氧烷衍生物是相关的，这导致了生物活性分子设计的“硅转换”方法[18-20]。关于吡咯环，它们通常在C-2处被甲基取代，但官能团与甲基取代基的连接也是可能的，如化合物1g和1n的制备所示。酮（化合物1F和1J - 升）和酯官能团（化合物1A -e，1g - i和1m - o）可能存在于C-3，尽管尝试引入酰胺是不成功的。各种芳族和杂芳族环可以存在于C-5位置，并且由1-茚满酮合成化合物1o证明了制备含有两个连接的稠合吡咯部分的体系的可能性。