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合成,取代基对四唑并[1,5- a ]嘧啶/ 2-叠氮嘧啶的区域化学和平衡研究的影响

开发了一系列在环缩合反应[CCC + NCN]的5-和7-位取代的四唑并[1,5- a ]嘧啶的有效合成方法NCN对应于5-氨基四唑和CCC至β-烯胺酮。根据β-烯胺酮取代基观察到两种不同的产物。当在溶液中观察时,化合物可分为两组:(a)具有R = CF 3或CCl 3的前体化合物,其导致具有高区域选择性的四唑并[1,5- a ]嘧啶,其中R位于7位杂环; (b)具有R =芳基或甲基的前体化合物,其产生化合物四唑[1,5- a]的混合物]嘧啶(环的5-位R)和2-叠氮嘧啶(环的4-位R),这归因于叠氮化物 - 四唑的平衡。在固态下,发现所有化合物均为2-叠氮嘧啶。基于密度泛函理论(DFT)获得的高能和分子轨道(MO)计算数据,讨论了反应的区域化学和产物的稳定性。

关键词: 5-氨基四唑; 叠氮 - 四唑平衡; 2- azidopyrimidine; β-烯胺酮; 四唑并[1,5- a ]嘧啶; 三氟甲基化四唑[1,5- a ]嘧啶


Tetrazolo [1,5- a ]嘧啶因其显示抗肿瘤,抗菌和抗氧化活性的显着潜力而在制药领域引起了关注[1,2]除了作为中枢神经系统的兴奋剂[3],这类物质在用于治疗肥胖,糖尿病,高血压,冠心病,甲状腺癌和乙型肝炎病毒的药物中起着重要作用[4]。 -13]

虽然文献[1,14-16]中描述了许多用于获得偶氮嘧啶的合成方法,但四唑并[1,5- a ]嘧啶的合成,特别是由5-氨基四唑如1,3-氨基嘧啶形成的那些。 - 亲核试剂合成子,尚未得到充分讨论[17]今天,已知几种现有方法具有几个缺点,包括反应时间长,使用有害溶剂和多步合成[18,19]

此外,20世纪60年代和70年代的研究人员报道了在许多杂环体系中存在叠氮 - 四唑平衡,即四唑并吡啶,四唑并哒嗪,四唑并嘧啶,四唑嗪和四唑嘌呤。四唑和叠氮化物都具有不同的化学性质。在其他因素中,取代基的性质,溶剂,温度和化合物的物理状态(固态或溶液)是对叠氮化物 - 四唑平衡影响最大的性质[20-28]

从药理学的观点来看,对叠氮 - 四唑平衡的全面理解是非常令人感兴趣的。更广泛的对平衡的控制和调节可以导致特定化合物防止由化学结构差异引起的不希望的药代动力学和生物学性质。

我们的研究小组先前证明了在回流下在乙酸中有效和区域选择性地合成吡唑并[1,5- a ]嘧啶和芳基[杂芳基]吡唑并[1,5- a ]嘧啶。区域选择性归因于3-氨基-5-甲基-1H-吡唑中氨基的高亲核性和烯酮的β-碳原子的高亲电性,两者都是原料的软位点[29]在最近的研究中,我们开发了一种获得1,2,4-三唑并[1,5- a]的有效方法来自1,1,1-三氟-4-甲氧基-3-链烯-2-酮或β-烯胺酮与5-氨基-1,2,4-三唑的环缩合反应的嘧啶。与传统的热加热相比,使用超声辐射的方法促进了更短的反应时间,高的区域选择性和优异的产率[30]目前,我们展示了一种环保型合成5-和7-取代的四唑并[1,5- a ]嘧啶异构体,使用离子液体和水作为溶剂,反应时间短,收率良好。此外,已经证明5-取代异构体是通过密度泛函理论(DFT)和各种实验方法(例如,NMR,SCXRD,PXRD,FTIR)对叠氮化物 - 四唑平衡机理进行彻底研究的优异模型。

因此,该研究旨在(i)提出合成在杂环的5-和7-位取代的四唑并[1,5- a ]嘧啶的有效方法(ii)观察环化缩合反应的区域化学和取代基对β-烯胺酮前体的影响,和(iii)当化合物为固体形式或溶解在不同溶剂中时,阐明叠氮 - 四唑平衡。四唑并[1,5- a ]嘧啶合成由[CCC + NCN]型的环缩合反应进行,其中CCC嵌段是一系列β-二甲基氨基乙烯基酮,NCN嵌段是5-氨基四唑。


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