▲第一作者：杨钟鸣；通讯作者：燕红;

通讯单位：南京大学;

论文DOI：10.1002/anie.201904940

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南京大学燕红课题组发展了一种巢式碳硼烷（ 7,8-C2B9H12− ）硼氢键功能化的新方法，在有机氧化剂 DDQ（2,3–二氯–5,6–二氰对苯醌）的作用下，室温下实现了吡啶、喹啉、咪唑、恶唑、噻唑等芳香氮杂环化合物与巢式碳硼烷的氧化偶联反应。

背景介绍

独特的立体结构和电子排布方式使碳硼烷具有优异的热化学稳定性、高代谢稳定性、低生物毒性及三维 σ 芳香性等独特性质。氮杂环化合物因其独特的生物活性、高内吸性和易修饰性，常被用做药物分子或功能材料分子的构筑砌块。因此，氮杂环修饰的碳硼烷衍生物的合成方法开发具有重要的理论与实际价值。

19 世纪 60 年代以来，1,2–二碳–闭式碳硼烷碳端的修饰策略已被深入研究。近年通过在碳端引入导向基团，成功实现了硼端的选择性功能化（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 3502-3503；Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10623-10626等）。但仍缺乏高效便捷的巢式碳硼烷硼氢键官能团化的方法。

研究出发点

巢式碳硼烷除了作为合成金属碳硼烷的配体外，还在药物化学、材料化学等领域有着重要作用。我们课题组长期致力于碳硼烷硼氢键的选择性活化及官能团化研究，成功实现了一系列过渡金属诱导的硼氢键选择性活化及硼杂键的构筑反应（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11289-11298；J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 10341-10344；J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 14511-14517. Chem. Sci. 2018, 9, 3964-3969等）。因此我们设想是否能够开发一种直接的、高原子经济性的巢式碳硼烷硼端氮杂环修饰的方法。

 图文解析

首先，我们选取了碳端双苯基取代的巢式碳硼烷和 4-苯基吡啶做为模板底物对反应条件进行了优化。经过一系列探索后发现在 DDQ 做氧化剂，超干 DME（乙二醇二甲醚）做溶剂，氩气，室温条件下，反应 2-5 小时后，能以最高 95 % 的分离产率得到硼氮偶联的目标产物。值得注意的是当 DDQ 的用量低于两当量时，产率会明显下降。在空气中或使用普通溶剂进行反应时，产率会分别下降 10-20 % 和 70-80 %。

▲Table 1. 反应条件筛选[a]（ [a] 0.1 mmol 巢式碳硼烷，1.2 当量4-苯基吡啶，2.0 当量氧化剂， 2.0 mL溶剂，10 小时，氩气；[b]分离产率；[c] 1.0当量 DDQ；[d] 3.0当量4-苯基吡啶）

在最佳反应条件下，我们对该反应的普适性进行了考察。发现取代基的位阻效应会明显影响硼氮偶联效率。同时，取代基为卤素、烯烃、氨基或酯基等敏感基团时，仍能以中等以上的收率得到目标化合物。进一步对氮杂环底物范围进行探索后发现，该反应同样适用于咪唑、恶唑、噻唑、嘧啶等含多个杂原子的氮杂环化合物。巢式碳硼烷底物的筛选显示，当碳端取代基类型一致时，均能以较高收率得到目标产物。但使用碳端单取代巢式碳硼烷时，反应会更倾向于在位阻更小的硼原子上进行，最终得到一对非对映异构体。

▲Table 2. 分子间底物拓展[a]（[a] 0.1 mmol 巢式碳硼烷，3.0 当量氮杂环化合物，2.0 当量 DDQ，2.0mL 超干 DME，2-5 小时，氩气，分离产率；[b] 4-氯吡啶盐酸盐；[c] 3.0 当量巢式碳硼烷，1.0 当量 1,2-二（4-吡啶基）乙烯）；[d]总产率）

使用碳端单 8-甲基喹啉取代的巢式碳硼烷做底物，在 DDQ 做氧化剂，氩气氛围的条件下，使用超干 DCM（二氯甲烷）做溶剂，在 0.5-1 小时内，能以最高 97 % 的收率得到分子内硼氮偶联产物。氮原子邻位取代基的位阻效应会明显影响反应产率，碳硼烷上的取代基对反应则无明显影响。

▲Table 3.分子内底物拓展[a]（[a] 0.1mmol巢式碳硼烷，2.0 当量 DDQ，2.0 mL超干 DCM，室温，氩气，0.5-1 小时，分离产率；[b] 两种异构体总产率）

上述结果显示该方法具有良好的实用性，于是我们选取了两种含咪唑环的药物（克霉唑和咪康唑）来考察该方法在药物分子后修饰上的适用性，最终能以  70 %以上的产率得到相应的目标产物。在探索硼氮偶联产物性质的过程中，发现化合物 2n 和 3i 分别具有 AIE（聚集诱导发光）和正溶剂化显色性质，其中 3i 在 THF 溶剂中的量子效率高达 80 %。

▲Figure 1. a)巢式碳硼烷修饰的药物分子；b)化合物 2n, 3i 的吸收光谱；c, e)化合物 2n 的随水含量增加的发射光谱及 365 nm 下的发光图；d, f)化合物 3i 在不同溶剂中的发射光谱及 365 nm 下的发光图。

基于氘代实验结果，我们推测该反应可能涉及桥氢（B－H－B）和硼氢的迁移过程。为了进一步理解反应机理，我们与南京大学梁勇课题组合作，对该反应过程进行了 DFT 计算。结果显示具体的反应过程如下：一分子 DDQ 先与巢式碳硼烷发生单电子氧化反应，生成带一个电子的巢式碳硼烷中间体 I。随后另一分子 DDQ 会夺取剩余的一个电子和桥氢，生成不带电荷的巢式碳硼烷中间体 II 和 HDDQ 负自由基。然后带孤对电子的氮原子会选择性亲核进攻中间体 II 的硼原子，并伴随硼氢的氢原子向邻位的迁移，最终形成硼氮键且硼上氢原子成为新的桥氢。

▲Figure 2. a)氘代实验；b)推测的反应过程

总结

我们报道了一例无金属的巢式碳硼烷与芳香氮杂环的一步偶联反应。通过该方法我们不仅可以构建分子间的硼氮偶联产物，还能合成碳硼烷稠合化合物。同时，我们还从理论上对这一反应条件温和、反应速率高、原子经济性高的方法进行了系统研究，为巢式碳硼烷的直接功能化提供了新思路。

课题组介绍

南京大学燕红教授课题组