高效,便捷地获得高度官能化的吡咯衍生物
通过Ag(I)直接和一锅法合成吡咯并[3,4- c ]吡咯-1,3-二酮 - 偶联甲亚胺叶立德与N-烷基马来酰亚胺的1,3-偶极环加成,然后易于完全氧化用DDQ,已经成功开发。用烷基胺/醇钠醇溶液进一步转化,可以方便地得到新的多取代吡咯,产率良好。这种高官能化吡咯的方法在广泛的底物上表现良好。可以想象,这种特殊吡咯支架的有效构建方法可以为药物化学研究提供更多活性化合物。
关键词: 偶氮甲碱叶立德; 1,3-偶极环加成; 一锅合成; 多取代吡咯; 吡咯并[3,4- c ]吡咯-1,3-二酮
吡咯是一类重要的五元含氮杂环,广泛用于许多医学相关领域。吡咯并[3,4- c ]吡咯-1,3-二酮和具有酰胺基团的高度取代的吡咯是在药物化学中起重要作用的吡咯化合物的重要骨架(图1),如镇痛剂1 [1],BET溴结构域抑制剂2 [2],选择性PARP-1抑制剂3 [3],具有抗肿瘤活性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂4 [4],黄病毒抑制剂5 [5],用于治疗心血管疾病(阿托伐他汀,6)[6]。
图1: 代表性的吡咯并[3,4- c ]吡咯-1,3-二酮和多取代的吡咯衍生物。
迄今为止已报道了许多方法来合成含有吡咯和吡咯的类似物[6]。在过去的十年中,1,3-偶极环加成已成为构建包含吡咯的含氮五元杂环的基本合成方法。值得注意的是,已经花费了相当大的努力来建立使用手性催化剂的吡咯烷衍生物的立体中心[7]。
我们的目标是构建一个用于抗菌筛选的小型多取代吡咯库,它促使我们通过1开发一种简明有效的吡咯并[3,4- c ]吡咯-1,3-二酮[8-10]的合成,没有任何手性催化剂/配体的3-偶极环加成和易于接近具有酰胺基团或酯基团的高度取代的吡咯。在这里,我们提出通过Ag(I)催化1,3-偶极环加成偶氮甲碱叶立德与N的直接和一锅法合成吡咯并[3,4- c ]吡咯-1,3-二酮。 - 烷基马来酰亚胺,然后使用DDQ作为氧化剂进行简便氧化。用烷基胺/醇钠醇溶液进一步处理可方便地得到新的多取代吡咯,其产率良好至极佳(方案1)。
方案1: 制备吡咯并[3,4- c ]吡咯-1,3-二酮和高度取代的吡咯的合成途径。试剂和条件:(i)Et 3 N,MgSO 4,CH 2 Cl 2,室温,8小时; (ii)AgOAc,N-甲基马来酰亚胺(10a)或N-乙基马来酰亚胺(10b),CH 2 Cl 2,室温,3小时; (iii)DDQ,甲苯,rt,12-80小时; (iv)a:MeNH 2或EtNH 2在EtOH中,80℃,在密封管中3小时; b:MeONa / MeOH,室温,24小时或EtONa / EtOH,室温,36小时。