甲基异氰化物作为可转换的官能团，用于通过后-Ugi-4CR /转酰胺化/环化在一锅三步序列中合成螺环羟吲哚γ-内酰胺

螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯] -2,5-“（1”的合成ħ） -二酮和螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯烷] -2,5'二酮，经由后Ugi-domino转酰胺化/环化顺序过程已经在三个连续步骤中利用一锅反应方案实现。羧酸底物的变化允许在提供分子多样性的基本条件下产生新的手性外消旋季碳中心和小的螺环氧吲哚库。

关键词： 可转化异氰化物; 内酰胺; 分子多样性; 吲哚酮;

Ugi-多组分偶联反应[1,2]，随后涉及串联反应序列的后修饰转化[3]和Ugi-去保护 - 环化（UDC）策略[4-8]已被用作允许访问的强大工具生物和药物高价值杂环支架[9-11]。这些反应具有吸引力，因为它们原子经济，简单并且易于使用容易获得的原料而产生充分的分子多样性。在多米诺环化中开发新的，后修饰的Ugi-四组分反应（Ugi-4CR）转化[12-15] 序列对于实现合成支架构建的前所未有的化学键和功能非常重要。

由于具有显着的生物活性[16-20]及其在天然存在的分子中的存在，螺环羟吲哚的合成一直是有机化学家的主要关注点[21-23]。已经做出了重大努力来设计螺环羟吲哚分子的创造性合成策略，其中，基于靛红的多米诺反应[24-30]已被证明是非常通用的[31]并且可以容易地实现[32-37]。然而，为这些分子寻找一种简单而有效的合成方法，允许结构多样性也很重要，但不一定是微不足道的。对于这些和其他原因，我们的极大兴趣，合成螺[-3,2'-吡咯] -2,5-“（1” ^ h） - 二酮和螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯烷] -2,5'-二酮支架（一类螺环羟吲哚γ-内酰胺）。

过去还有其他团体，包括我们自己的研究小组，他们报道了后修饰的Ugi-四组分合成策略（方案1），用于合成2-羟吲哚和螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯] -2,5- '（1' ħ） -二酮和螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯烷] -2,5'-二酮。朱等人。[38]通过微波辅助的Ugi-4CR / Buchwald-Hartwig反应报道了3-取代的2-吲哚满酮，Van der Eycken等人说明了另一种类似的方法。[39]对于螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯] -2,5-“（1” ħ） -二酮。先前通过三步后Ugi-4CR / Bechamp型还原以及转酰胺序列策略研究3-取代2-吲哚啉酮的努力[40]，我们发现了有趣的观察结果。我们注意到当甲基异氰化物[41,42]用于Ugi-4CR并且随后的分子内转酰胺化在酸性条件下进行，特别是在TFA存在下，反应导致3-取代的2-吲哚酮在三步过程[40]。在这项工作中，我们发现甲基异氰化物[43]在可转化的异氰化物（CIC）机制下运行[44-49]，并且可以被认为是插入2-吲哚酮骨架的'CO'的合成等价物（在所示方案1）。对这个观察和理解甲基异氰化物的CIC的作用进一步阐述，我们设计为螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯] -2,5-“（1”的有效的合成策略ħ） -二酮和螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯烷] -2,5'-二酮通过一锅三步反应顺序。该策略的优点包括：a）最少数量的合成步骤，b）避免繁琐的后处理程序，包括纯化，和c）使用易于获得或易于合成的起始材料。

在此，我们记录了螺环羟吲哚γ-内酰胺的反应顺序（方案2）遵循三步顺序策略，包括：a）Ugi-4CR，b）酸促进的分子内转酰胺化，和c）碱 -介导的环化得到螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯] -2,5-“（1” ħ） -二酮。我们提出在Ugi中间体5中酸介导的Boc去保护产生苯胺中间体I，其可以通过分子内转酰胺化过程同时进行CIC环化，得到化合物6，并且在该过程中，挤出甲胺作为气态副产物。此外，化合物6提出在碱性条件下进行分子内环化，得到目标化合物7（方案2）。