图1: 磷手性叔膦化合物三个碳磷键的形成

在第一步反应中，利用含有联萘二酚的三价磷试剂做为原料，在磷原子上引入薄荷基。薄荷基以格氏试剂的形式参与发生，理论上，其碳负离子可能平面化，并以不同方向进攻磷原子，联萘二酚的存在，保证了进攻以平伏键的方式进行，因而保证了薄荷基碳原子的手性完整（图2）。

图2 磷原子上立体选择性引入薄荷基

在第二步反应中，通过格氏试剂引入第二个烃基，并在磷原子上产生手性。联萘二酚和薄荷基，共同保证了该过程的高立体选择性，其中，联萘二酚起不对称诱导的作用，大体积的薄荷基可强化不对称诱导，并限制反应进一步发生。最有意义的是，使用廉价的不同构型的联萘二酚，可有效控制手性磷原子的构型。中间产物水解后，高立体选择性地得到不同构型的磷原子手性的仲膦氧化物（图3）。

在上述引入第二个烃基的过程中，作为手性助剂的联萘二酚同时被移除，简化了整个合成步骤。

手性仲膦氧化物是合成手性叔膦的重要中间体，但报道的该类化合物，其磷原子构型无一例外对碱敏感，这严重限制了其应用。上述获得的仲膦氧化物，因为薄荷基的存在，其磷原子构型被充分稳定，这是该化合物最重要的优势，确保了后续转化可以在温和条件下，高效高选择性地进行。

图3 磷手性仲膦氧化物的合成

第三步反应中，利用得到的手性仲膦氧化物，在碱性条件下和卤代烃反应，形式叔膦氧化物。反应可以使用相转移条件，并在室温、空气气氛下完成。不管使用单卤代烃还是双卤代烃作为烃基化试剂，由于仲膦氧化物磷原子构型稳定，产物以立体专一的方式获得。

使用双卤代烃作为烃基化试剂时，得到双齿螯合型叔膦化合物，避免了文献报道的类似化合物合成中，经常出现的多个非对映异构体。尤具意义的是，可以通过控制双卤代烃和碱的用量，使反应停留在单膦中间体的阶段，然后再引入第二个膦组分。两个膦组分，不仅可以具有不同的取代基团，其磷原子的构型，也可以不同，所得产物，其空间环境、电子环境、和不对称环境，都可以进行充分调控。

图4 螯合型手性叔膦化合物的合成

在上述策略中，薄荷基不仅作为手性源参与诱导形成手性磷原子，还作为叔膦的三个烃基之一无需移除，因而可大大简化叔膦化合物的合成步骤。叔膦化合物的薄荷基，还具有以下优势：（1）可有效稳定磷原子构型，使后续转化简便易行，同时，也可增强手性叔膦在催化使用过程中的稳定性；（2）薄荷基的手性和磷原子手性，共同形成更加丰富的不对称环境；（3）手性薄荷基有助于产物的分离纯化；（4）催化性能优良的叔膦催化剂，往往含有大体积的取代基，而大体积的薄荷基，可有效强化叔膦化合物的催化性能。

The construction of three C–P bonds of P-stereogenic tertiary phosphines containing (L)-menthyl

Jing-Jing Ye, Bing-Xia Yan, Ji-Ping Wang, Jing-Hong Wen, Yu Zhang, Mao-Ran Qiu, Qiang Li and Chang-Qiu Zhao

Org. Chem. Front., 2020, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D0QO00453G