Angew:温和条件下非过渡金属催化的硫醇的亲电乙烯基化

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<section style="text-align: justify; text-indent: 0em; line-height: 1.75em; margin-bottom: 5px;">高价碘化合物已成为基于金属氧化剂和有机金属催化剂的可持续替代品。大多数I(III)试剂无毒、易合成且在温和条件下具有反应性。碘鎓盐具有构建碳-碳和碳-杂键的独特能力。尽管乙烯基(芳基)碘鎓盐可以用于乙烯基亲核试剂,但在非金属条件下,其反应性难以控制导致产生混合物。与碘鎓盐相比,苯并碘代噁唑烷酮具有更高的稳定性和更可控的反应性。2016年,瑞典斯德哥尔摩大学Berit Olofsson课题组利用2-碘苯甲酸合成得到乙烯基苯并碘代噁唑烷酮(VBX,Scheme 1a)。在硝基环己烷的乙烯基化中证明了其独特的反应性,与相应的乙烯基碘鎓盐的区域选择性相反(Scheme 1b)。同时,Yoshikai课题组通过钯催化的乙炔基苯并碘代噁唑烷酮(EBX)型试剂的加氢羧化开发了β-氧官能团化VBX试剂的合成方法(Scheme 1c)。此后,通过将杂原子亲核试剂与各种I(III)前体加成,进一步扩大了VBX的范围,并用于金属催化的交叉偶联和C-H乙烯基化以及非金属反应中。



乙烯基硫化物是有机合成、天然产物和生物活性化合物的重要组成部分,目前主要通过过渡金属催化的末端炔烃的氢硫醇化或铜催化的交叉偶联合成。Ochiai课题组在温和条件下实现PhSNa与苯基(4-叔丁基环己烯基)碘的单乙烯基化,但尚未进一步研究。近日,Berit Olofsson课题组在温和且无过渡金属催化的条件下以高区域选择性实现了硫醇的亲电乙烯基化(Scheme 1d),该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.202002936)。



(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.



首先,作者利用VBX 2a对苯硫酚(1a)进行乙烯基化得到乙烯基化产物3a和二硫化物副产物4a(Table 1)。在各种碱及没有碱的情况下,均产生大量4a。经条件筛选,作者确定最佳反应条件:THF为溶剂、t-BuOK为碱,反应时间为2 h。加入VBX后再加碱可以将3aE:Z比提高至>20:1,并且在无水脱气溶剂中可以进一步抑制4a的生成并以87%的收率得到3a



(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


I(III)化合物的反应性可能受邻位取代基的影响,并且作者已考察了含取代苯并碘代噁唑烷酮母核的EBX试剂。随后,作者合成了一系列新的VBX衍生物进行电性因素和空间效应的考察(Table 2)。除硝基取代的试剂2b2f外,其他试剂均以优异的化学选择性和E/Z比(11:1~>20:1)得到3a。Me2-VBX试剂2e可以将收率提高至90%,这表明含有适当的给电子取代基对反应有利。1a与乙烯基碘鎓盐6的对照反应以较低的收率得到3aE/Z=1:1)。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.



随后,作者用廉价的VBX试剂2a考察了反应适用范围(Scheme 2A)。含给电子和吸电子取代基的硫酚可以良好的收率和优异的E-立体选择性得到相应产物。邻位卤原子取代基也具有良好的耐受性。链状和环状脂肪族硫醇,甚至位阻硫醇均可以在室温下进行乙烯基化并具有优异的E-立体选择性。

接下来,作者通过更具挑战性的底物考察了官能团的耐受性(Scheme 2B)。烯丙基、呋喃基和吡啶基均具有良好的耐受性。在未保护的羟基氨基和羧基存在下,底物可以化学选择性地进行S-乙烯基化且具有优异E-选择性。在改进的条件下,也可以实现氨基硫酚的S-乙烯基化。此外,糖化合物如硫代-β-D-葡萄糖四乙酸酯的乙烯基化收率很高,而半胱氨酸和硫代-β-D-葡萄糖由于溶解性问题导致乙烯基化收率较低。



(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.



此外,作者还合成了一系列取代VBX试剂来证明转移其他乙烯基的可行性(Scheme 3)。1a与含不同电性的E-VBX试剂2g-2k反应,以高收率得到硫醚3ac-3ag;除3ae外,其余产物均表现出高E-选择性。环己基取代的VBX 2m的乙烯基化反应活性较低,收率适中。



(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.



最近,Waser课题组报道了硫酚与Z-构型磺酰胺取代的VBX的乙烯基化,其仅表现出中等Z-选择性。当用作者开发的条件反应时,可以优异的收率和Z-选择性得到三取代的硫烯酰胺3ah和硫烯醚3ai。但二取代的硫代乙酰胺3aj收率不高,其主要副产物为1,2-双苯基硫代乙烯。Me2-取代的VBX试剂2p更有效,可以优异的Z-选择性得到硫代乙酰胺3aj(收率59%)。在E-选择性乙烯基化反应中,用Me2-VBX试剂2e替代2a后收率提高(收率97 vs 77%),并且后处理不需要柱层析,产生的碘代苯甲酸还可以回收利用,使得该方法具有简便性、可持续性和经济性。为了比较VBX与乙烯基碘鎓盐的反应性,作者研究了一些巯基噻唑或噁唑8(X=S, O)的乙烯基化(Scheme 4)。在改进的条件下,均可以中等收率和高立体选择性(E:Z=10:1~20:1)进行乙烯基化。与先前用乙烯基碘鎓盐的结果相比,其立体化学选择性相反。



(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


结语:

Berit Olofsson课题组报道了高价I(III)试剂VBX对芳香族和脂肪族硫醇进行乙烯基化的方法。该方法无需过渡金属催化、反应条件温和,具有优异的化学和区域选择性以及高立体选择性。此外,作者通过实验说明了空间和电性因素对乙烯基化的影响。






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