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分享一篇近期发表在JACS上的文章，题为：Pairing-Enhanced Regioselectivity: Synthesis of Alternating Poly(lactic-co-glycolic acid) from Racemic Methyl-Glycolide。该工作的通讯作者是来自康奈尔大学的Geoffrey W. Coates教授。
化学控制的药物递送通过体内缓慢扩散和聚合物降解来逐步释放混合在聚合物基质中的活性药物成分( API )。在可控药物递送领域，可降解的聚乳酸乙醇酸( PLGA )是一种理想的肠外可控释放基质。通常，随机序列的PLGA的降解速率先快后慢，表现出不受控制的药物释放动力学。相比之下，交替的PLGA则由于不含有乳酸( L )-乳酸( L )和乙醇酸( G )-乙醇酸( G )键，表现出线性、可控的降解过程，更受到人们的青睐。
药物递送为了实现药物在聚合物基质中分散均匀，通常选用无定形的聚合物，而聚合物的结晶性通常与聚合物的立构规整度紧密相关。由于对映体纯的丙交酯制成的等规PLGA通常是半结晶的或在降解过程中变成半结晶，FDA仅批准了含有从乙醇酸和外消旋丙交酯共聚体衍生的PLGA在体内用作药物辅料的应用。目前为止，仅报道了少数方法来合成交替的PLGA，而无定形的高度交替 PLGA 的合成仍有待探索。因此，作者期望由外消旋甲基乙交酯( rac -MeG )合成无定形交替PLGA，来提供一种可控药物递送领域的候选药物。
图1. 反应式以及聚合机理简介
此前，作者已能利用手性错配策略进行对映体纯(S )-MeG的区域选择性开环聚合(区域选择性= 98%)。然而，当作者将( S )-MeG改为rac -MeG后，( R )-(SalBinam)AlOiPr 催化剂的区域选择性降低至86%。
鉴于较高的初始区域选择性，作者尝试通过在苯酚环邻对位添加基团来探究其对区域选择性的影响(表1)。作者发现，将对位的H改为给电子的OMe基团后基本不影响区域选择性，当对位为tBu基团时有助于提高催化剂的溶解度和反应活性，而为吸电子基团(如Cl或NO 2)则导致转化率较低或引发效率较低。而邻位随着取代基从H、Me、Cl、Ph 到Br的变化，区域选择性逐渐增加，这表明取代基太大或太小都会降低区域选择性。而将催化剂手性从R改为外消旋，可以观察到区域选择性的持续增加。有趣的是，除了区域选择性之外，作者在使用外消旋单体和外消旋催化剂时，还观察到了间规选择性。
表1. 筛选催化剂优化区域选择性和间规选择性
交替 PLGA 聚合物的核磁谱根据立构规整度表现出不同的峰模式。当由( S )-MeG制成时，所得聚合物是全同立构 PLLGA，在 4.6–4.9 ppm 之间显示出两个亚甲基双峰(图2A)，而由rac -MeG 制成时则表现出间规立构富集模式，间规亚甲基双峰(s、4.70和4.82 ppm) 的高于全同立构亚甲基双峰(i、4.64和4.88 ppm)。若使用未取代的R催化剂，聚合仅能实现中等区域选择性，在4.75–4.80 ppm的峰和基线周围的低强度峰表明聚合物存在区域缺陷。
图2. (A)不同微观结构的交替PLGA的1 H-NMR谱
(B)对无规中度交替PLGA进行波段选择性HSQC并进行区域选择性计算
R构型催化剂催化( S )-MeG反应时表现出高区域选择性，而S构型催化剂催化( S )-MeG反应则产生较低的区域选择性。当R构型催化剂与rac -MeG反应时(图3)，高区域选择性对和低区域选择性对的比例为1：1混合，因此所得区域选择性 (86%) 大致是高区域选择性 (98%) 和低区域选择性(78 %)的平均。此外，(Br, t Bu)催化剂的低区域选择性从78%增加到92%，这大大提高了外消旋-MeG反应的整体性能。
图3. 优化催化剂配体 (A) 和催化剂手性 (B) 以提高区域选择性
对于具有rac-MeG 的rac-(Br, t Bu)催化剂， R和S构型催化剂将以3:1的比例引发并消耗其各自的首选和次选单体。然而，与首选单体的开环会后产物形成不稳定的配位，其中催化中心和链末端具有相反的构型(图4)。由于手性为S的链末端与R催化剂结合不稳定，其发生配体交换，形成手性为S的链末端与S催化剂的稳定配位。与S催化剂结合的S链末端将优先与( R)-MeG反应，从而产生了间同立构选择性，但由于krel并不是很高，该聚合物仅表现为间同立构富集的。
图4. 产生间规选择性的机理
综上所述，本文报道了一种通过外消旋单体和外消旋催化剂合成交替PLGA的策略，得到的无定形聚合物具有近乎完美的交替L和G序列以及较高的间同立构规整度。作者通过机理研究确定了配对增强的区域选择性和间规选择性的起源，未来将通过密度泛函理论（DFT）计算产生区域选择性的具体机制。
作者：LMY 审校：LXY
DOI: 10.1021/jacs.3c05941
Link: https://doi.org/10.1021/jacs.3c05941
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