钯催化的二级三氟甲基化烷基溴化物的Heck型反应

已经开发出有效的钯催化的仲三氟甲基化烷基溴化物的Heck型反应。该反应在温和的反应条件下进行，具有高效率和优异的官能团耐受性，甚至对甲酰基和羟基也是如此。初步机理研究表明，二级三氟甲基化烷基参与反应。

关键词： 烯烃; 交叉偶联; Heck型反应; 钯; 仲三氟甲基化的烷基溴化物

随着氟化化合物在生命和材料科学中的应用越来越多，开发有效且简单的合成氟化化合物的方法变得越来越重要。尽管在过去十年中将氟原子引入有机分子方面取得了很大成就，但研究主要集中在芳烃的直接氟化或氟烷基化[1-5]。氟烷基化烯烃是一种重要的氟化结构基序，在药物化学和高级功能材料中有广泛的应用[6-9]。然而，开发合成这种有价值结构的有效方法受到的关注较少[10-15]。

通常，氟代烷基化烯烃可以通过原子转移途径[16,17]或链烯基卤与氟代烷基金属物种的交叉偶联[18,17]通过氟代烷基自由基加成炔烃来制备[18-24]。最近，我们报道了钯催化的氟烷基溴化物的Heck型反应，代表了获得氟烷基化烯烃的有效和直接的替代方法[25-27]。初步机理研究表明，通过单电子跃迁（SET）途径的氟烷基与反应有关。受这项工作的启发，我们质疑二氟代烷基化烷基溴是否也是这种Heck型反应的合适底物。据我们所知，钯催化的二级氟烷基化烷基溴与烯烃的Heck型反应仍然是一个挑战，迄今为止尚未有报道[28-32]，因为烷基卤化物的氧化加成缓慢[33]钯和易于消除的β-氢化物[34,35]烷基钯物种。此外，所得氟代烷基化烯丙基化合物可作为合成复杂氟化分子的通用构件[36,37]。在本文中，我们描述了钯催化的二级三氟甲基化烷基溴化物的Heck型反应。该反应在温和的反应条件下进行，具有宽的底物范围和高效率。该反应也可延伸至仲二氟烷基化烷基碘。初步的机理研究表明，通过SET途径的仲烷基参与反应。

我们通过选择苯乙烯（1a）和2-溴-1,1,1-三氟己烷（2a）作为模型底物开始了这项研究（表1）。最初，当1a（0.2mmol，1.0当量）与2a（2.0当量）的反应在存在下进行时，获得27％产物3a的产率以及少量加氢脱溴副产物3a'（2％产率）。 PdCl 2（PPh 3）2（5mol％），Xantphos（10mol％）和K 2 CO 3（2.0当量）在DCE中在80℃下保持16小时（表1），条目1）。在优化反应条件后（详情参见支持信息文件1），通过使用KOAc作为碱，显着提高了3a的产率（分离时产率为83％）（表1，条目5）。K 3 PO 4也导致3a的良好收率（表1，条目6），但其他碱，如Na 2 CO 3，Cs 2 CO 3，NaOAc和KF效果较差（表1，条目2-4和7）。在所有测试的钯盐（表1，条目8-12）中，PdCl 2（PPh 3）2被证明是最有效的催化剂，并以84％的收率提供3a（表1，条目5）。Xantphos的使用对反应效率至关重要（表1，条目5）。其他配体导致产率低或没有反应性（表1，条目13，详情参见支持信息文件1）。Xantphos的有益效果可能是由于其较大的角度来促进反应[38,39]。然而，Xantphos的确切作用仍然难以捉摸。最后，通过将较高浓度的1a和Xantphos的负载量从10 mol％降低至7.5 mol％来确定最佳反应条件。如图2a所示，在分离后提供3a的产率为88％（表1，条目14）。

通过优化的反应条件，检测了各种烯烃。如方案1所示，2a与一系列苯乙烯衍生物1的反应顺利进行，并以中等至极好的产率提供3（方案1）。通常，带有给电子基团的基质比带有吸电子基团的烯烃具有更高的收率。各种多功能官能团，如酯，氰基和氯化物，对反应具有良好的耐受性（3f - j）。乙烯基萘还有效地提供了相应的产品（3k）。共轭烯烃不会干扰反应效率，提供31％产率为31％。反应不限于芳族烯烃，烯酰胺也适用于反应，得到3m，产率61％。

为了进一步证明该方法的一般性，进行烯烃与各种仲三氟甲基化烷基溴化物的反应，并以高产率提供相应的产物4。如方案2所示，各种二级三氟甲基化烷基溴化物，包括带有碱和亲核试剂敏感官能团的那些底物，如羟基，醛和邻苯二甲酰亚胺（4e，4f，4j和4k）），都适用于反应，从而为下游转化提供了良好的机会，并进一步突出了当前过程的实用性。还成功地使用（3-溴-4,4,4-三氟丁基）苯和4-溴-5,5,5-三氟戊基苯甲酸酯与共轭烯烃偶联，并以良好的收率得到相应的产物4d和4h。目前的交叉偶联也适用于仲二氟烷基化烷基卤化物，如通过2,2-二氟-2-碘乙酸仲乙酯与对甲氧基苯乙烯和对 - 氟苯乙烯（4l和4m）的代表性反应所证明的。