丙烯酸及其单（硫）酯的区域选择性脱羧加成到4-三氟甲基嘧啶-2（1H） - 酮

背景：由于对各种C-亲核试剂的高反应性，已知三氟甲基酮亚胺是合成α-三氟甲基化胺衍生物的有用试剂。然而，尽管有可能成为β-三氟甲基-β-氨基酸衍生物及其部分饱和的杂环类似物的便利途径，但迄今为止，与丙二酸及其单（硫代）酯的脱羧反应研究很少。

结果：在本文中，我们显示4-三氟甲基嘧啶-2（1 H） - 酮，独特的杂环酮亚胺，在有机碱催化下与丙二酸反应，以区域选择性地提供取决于溶剂极性的迈克尔或曼尼希型脱羧加成产物。丙二酸单（硫代）酯仅提供迈克尔型产品。在Pd / C作为催化剂存在下，通过内环C = C双键的温和氢化，可以将两种区域异构体产物转化为饱和（2-氧代六氢嘧啶-4-基）乙酸衍生物。该顺通过X射线衍射在结构上确定在还原迈克尔型产物时选择性形成的立体异构体。作为该研究的结果，制备了许多含有三氟甲基化，部分或完全饱和的2-氧代嘧啶核的新型乙酸衍生物，并将其表征为有希望的结构单元。

结论：已经开发了区域选择性和立体选择性方案用于合成新的异构4（6） - 三氟甲基化1,2,3,4-四氢 - 和全氢 - （2-氧代嘧啶-4-基）乙酸衍生物。

关键词： 酮亚胺; 丙二酸; 迈克尔和曼尼希型脱羧加成; 嘧啶-2（1H） - 酮; 区域选择性; 三氟甲基

有机氟化合物现在在太阳能电池新材料的开发中发挥着重要作用[1-3]，用于PET成像的放射性示踪剂[4]，农用化学品[5,6]，用于19 F核磁共振研究生物实验的敏感化学探针[7,8]，并且在现代药物发现和开发领域得到最广泛的应用[9,10]。由于过去几十年的深入研究，已经出现了有效的氟化和氟烷基化方法，以制备先前具有氟原子或氟化基团的挑战性分子，这使得它们实际上是有用的[11-14]。构建块方法仍然是合成含氟化合物的替代策略。该互补方法利用具有原始氟化动机和/或官能团的特定试剂，其通过常规官能化或（杂）环化提供更复杂的衍生物[15-17]。在这些试剂中，三氟甲基酮亚胺近年来作为合成三氟甲基取代胺[18,19]，α-氨基酸[20-23]以及含氮杂环化合物[24 ]的关键原料引起了很多研究兴趣。-29]。应该注意的是，强吸电子三氟甲基的存在是这些反应中亲电酮亚胺官能团与各种碳亲核试剂的充分反应性的原因。

最近，丙二酸单（硫）酯与醛和亚胺的脱羧加成已成为越来越流行的合成策略[28,30-36]。然而，在该反应中三氟甲基酮亚胺作为亲电子底物的效用仍未得到充分研究。来自Ma组的唯一已发表的论文描述了丙二酸单酯与4-三氟甲基喹唑啉-2（1H） - 酮作为杂环三氟甲基酮亚胺底物的手性硫脲催化的对映选择性脱羧Mannich反应的开发，用于制备对映体富集3,4。 -dihydroquinazolin-2（1 H）-ones和抗HIV药物DPC 083 [28]。迄今为止尚未报道任何直接与丙二酸反应的酮亚胺的实例。

在这里，我们给出了丙二酸，丙二酸单酯1a和硫酯1b与4-三氟甲基嘧啶-2（1H） - 酮2的脱羧加成结果（图1）。这些化合物是独特的杂环共轭三氟甲基酮亚胺，具有两个竞争的亲电中心，可以实现迈克尔或曼尼希型亲核加成。在我们之前的研究中发现，有机催化加入丙酮[37]，硝基甲烷[38]和三甲基甲硅烷基氰化物[39]在大多数情况下，可以在优化反应条件（温度，溶剂，时间和催化剂性质）后区域选择性地进行。通常，在动力学反应控制下，迈克尔型1,4-加合物是主要产物，而在热力学控制下，更可能形成区域异构的曼尼希型1,2-加合物。这些观察结果使我们开发了合成官能化部分饱和的4-三氟甲基取代的嘧啶-2（1H） - 酮，特别是4,5-二氢乳清酸类似物3的 选择性方法[39]。在这里，我们报告了酸3的制备 同系物（在羧基和嘧啶环之间具有亚甲基连接基）和它们的异构体由两种备选的区域选择性途径产生，用于丙二酸及其单（硫）酯的脱羧亲核加成。