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生物碱7-羟基-6-甲氧基-1-甲基异喹啉的新型全合成

氨基甲基化/氢解作为金属异喹啉直接甲基化的替代 - 生物碱7-羟基-6-甲氧基-1-甲基异喹啉的新型全合成


高度取代的异喹啉是合成天然产物和药物开发中的重要支架,因此需要有效的合成方法。在这里,我们提出了一种在异喹啉C1处引入甲基的新方法。这通过生物碱7-羟基-6-甲氧基-1-甲基异喹啉的新的全合成来举例说明。用Knochel-Hauser碱直接金属化7-苄氧基-6-甲氧基异喹啉,然后用铜酸盐介导的甲基化直接得到目标生物碱,但从离析物中分离是麻烦的。用Eschenmoser试剂淬灭金属化中间体得到易于清洁的叔苄胺,其在用碘甲烷季铵化后,通过苄胺和苄醚基团的氢解易于转化成所需的1-甲基异喹啉。

关键词: 生物碱; 氨甲基; 氢; 异喹啉; 金属化; 甲基化


异喹啉环系统在药物开发中具有相当大的相关性,因为它存在于从不同植物中分离的复杂[1]和“简单”生物碱(天然异喹啉的各种取代衍生物)中[2],并且抗病毒和抗微生物活性已被发现。发现了许多异喹啉生物碱[3]此外,异喹啉被认为是药物设计中的“特权支架”,含有这种部分结构的大量候选药物正在临床开发中[4]因此,需要能够在该杂芳环系统上自由变化取代基的合成方法。几十年来,人们发表了许多方法来构建高度取代的异喹啉[4]或者,异喹啉的后续官能化是可行的,例如,通过Pd催化的C-H官能化[5]或区域选择性直接环金属化(在C1)[6-8]已经综述了电子缺乏的N-杂环的直接甲基化的一般方面[9]

在一个旨在合成含有异喹啉支架的三 - 和四环生物碱的项目中,我们对在C1上带有甲基的异喹啉结构单元感兴趣,因为由于其固有的C-H酸性,该组应该有开放的机会。进一步的功能化。由于大多数异喹啉生物碱在6和7位带有羟基和/或甲氧基取代基,我们认为7-羟基-6-甲氧基-1-甲基异喹啉(1)以及含有受保护的7-羟基的类似物作为极具吸引力的结构单元对于我们的项目。文献检索显示化合物1实际上是天然产物。于1996年从台湾树Hernandia nymphaeifolia(Hernandiaceae)的树皮中分离出来[10]迄今为止尚未报道该生物碱的生物活性数据。此外,该文献检索表明,即使在将其鉴定为天然产物之前,已经公布了两种异喹啉1的合成图1)。1963年,Franck和Blaschke [11]通过其1,2,3,4-四氢类似物(其本身必须分几步制备)脱氢获得1,MnO 2产率低(24%粗产物;产率为没有给出纯化的最终结晶步骤)。1965年,Bruderer和Brossi [12]报道了一种方法,其中心步骤是N的Pictet-Gams环化- 乙酰化的β,3-二甲氧基-4-苄氧基苯乙胺,得到生物碱1的7- O-苄基衍生物,产率27%。所需的前体可从市售前2通过硝基苯乙烯中间体以三个步骤获得,总收率为45%[13]总之,尚未公布这种“简单”生物碱1的有效方法

[1860-5397-14-8-1]

图1: 先前公布的生物碱1的 总合成[11,12]

这促使我们研究出一种新的合成生物碱1我们的新策略是由我们先前在苄基异喹啉,氧代海索嗪[7]和氧代异丙肾上腺素生物碱[8]的新方法研究过程中推动的,我们可以证明C1中异喹啉类的区域选择性直接环金属化与空间位阻酰胺碱的作用。像TMPMgCl∙LiCl(Knochel-Hauser base)[6]为了本发明的目的,将适当的1-金属异喹啉物质转化为相应的1-甲基产物。由于目标生物碱1的7-羟基与金属化试剂不相容,因此相应的苄基醚3 被选为中央建筑群。


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