一些高官能化环烷烃的氟化：化学选择性和底物依赖性

本文描述了一种研究来自不饱和环状β-氨基酸的一些二羟基化β-氨基酯立体异构体和区域异构体的化学行为的研究。考虑到选择性氟化，研究底物依赖性，邻近基团辅助和化学分化，已经进行了涉及羟基 - 氟交换一些高度官能化的脂环族二醇衍生物的亲核氟化。

关键词： 氨基酸; 化学选择性; 氟; 功能化; 立体

由于其有价值的生物学特性，氟化分子在药物化学中发挥着越来越大的影响。目前市场上推出的众多药物含氟，预计未来几年它们的数量会不断增加[1,2]。因此，对合成有机和药物化学的需求很高，新型氟化生物分子的合成以及选择性和控制有效的氟化程序的开发。关于该领域的各种已发表论文的数量以及最近的相关综合评论[3-12]清楚地表明了这种高度兴趣。。用市售有机氟化剂（例如DAST，Deoxofluor，Fluolead，XtalFluor-E或XtalFluor-M）进行的亲核氟化是广泛使用的将氟原子引入有机分子的方法。最常见的方法是将羟基交换为氟，通常通过反转进行[13-18]。尽管基于羟基 - 氟相互转化的氟化似乎是用于产生某种氟化有机分子的雄辩，简单和有效的方法，但是在高度官能化的框架的情况下，区域和立体选择性，立体控制和底物影响仍然是一个挑战。

我们在该研究中的目的是在氟化方案下探索一些脂环族，高度官能化的邻位二醇衍生物（因此在其结构中具有两个氟前体部分）的化学行为。在过去的二十年中，多官能氨基酸及其类似衍生物作为生物活性化合物在药物化学中获得了相当大的兴趣。一些衍生物（例如，帕拉米韦，奥司他韦或拉尼米韦）被称为抗病毒药物[19-22]，而其他环戊烷β-氨基酸（例如，icofungipen，顺铂）是相关的抗真菌剂[19]。因此，我们选择了一些五元和六元脂环族二羟基化β-氨基酯立体异构体和区域异构体作为模型化合物[23-26]，衍生自环戊烯或环己烯β-氨基酸。这些用于评估它们在氟化中的行为，考虑到选择性并探索底物依赖性和化学分化。基于所选模型二醇的不同立体化学结构以及所使用的N-保护基团的性质，我们预期在氟化条件下它们的化学行为的差异。在先前对各种环氧环烷烃β-氨基羧酸盐的环氧乙烷开放反应的研究[27]中，已经观察到高的底物依赖性和官能团的引导效应。这些结果使我们用上述二羟基化环状β-氨基酸酯进行类似的研究。

我们的研究开始于外消旋二羟基化环戊烷顺式 - 或反式 -β-氨基酸酯（±） - 1和（±） - 4 [23-26]的氟化。使用上述市售氟化剂在各种溶剂（例如PhMe，THF和CH 2 Cl 2）中在不同温度下进行初步研究。因此，发现在添加或不添加DBU的情况下，在CH 2 Cl 2中的 Deoxofluor 是最合适的试剂。显然，二醇衍生物预计会提供相应的二氟化产物。尽管有这种期待，但二羟基化氨基酸酯（±） - 1的处理在70分钟后用1.5当量的Deoxofluor通过分子内环化得到化合物，该化合物在2D NMR分析的基础上鉴定为恶唑啉衍生物（±）-2作为唯一产物，产率71％。当在4当量DBU作为碱[28]存在下进行相同的反应时，反应时间可以减少至10分钟，同时产物的产率略微增加（方案1）。该观察结果使我们得出结论，在两个羟基中，只有与C-3连接的羟基参与反应并被酰胺O-原子取代。将Deoxofluor的量增加到4当量导致独占形成含氟恶唑啉衍生物（±） - 3。注意，添加DBU对该反应没有显着影响。当分离的羟基唑啉（±） - 2经受氟化方案时，化合物（±） - 3以适度的收率（15％）获得，通过向反应混合物中加入DBU可略微增加至25％（方案1））。