制备对卤素取代和未取代的苯基-1,2,3-三唑-6-苯基-2-（三氟甲基）喹啉的合成方法

用于合成5-8的常规基于溶液的点击反应

基于最近获得的1,2,3-三唑附加的N-杂环，作为具有有效和选择性细胞抑制活性的有前途的先导化合物[8,9]，我们的研究小组对通过三唑桥衍生化目标化合物感兴趣[ 33]。喹啉是具有多种应用的化合物的重要组成部分，其中一些通过不同的作用机制显示出有效的细胞抑制活性，例如DNA插入，细胞凋亡，细胞迁移的消除，血管生成的抑制和核受体信号传导的失调[34,35]。。此外，发现卤化化合物在治疗应用中具有重要作用，增加其亲脂性，代谢稳定性和改善蛋白质 - 配体复合物的相互作用[36]。考虑到上述情况，我们设计并合成了在C-2上含有三氟甲基的6-苯基喹啉衍生物和对卤素取代和未取代的苯基-1,2,3-三唑部分。2-（三氟甲基）-6-苯基喹啉酮的合成是通过伯芳基胺与β-酮酯的Conrad-Limpach反应实现的[37,38]。即，4-氨基联苯（1用多磷酸（PPA）中的4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯，然后环化席夫碱中间体，得到2-（三氟甲基）-6-苯基喹啉酮3（方案1）。

在第二步中使用炔丙基溴在K 2 CO 3作为碱的存在下获得目标三唑的点击合成所需的O-炔基喹啉衍生物4，仅提供O-取代的喹啉，没有痕量的N. - 取代的类似物。使用在1 H，1 H-NOESY光谱4中显示的O-亚甲基和次甲基C-3质子之间的连接性通过NMR光谱证实O-炔丙基区域异构体的形成（支持信息文件1中的图S10 ）。化合物4然后提交的Cu（I）催化与1,3-偶极环加成选择的卤素取代的和非取代的芳族叠氮化物，得到目标ñ -杂环杂化5 - 8含有喹啉和1,2,3-三唑支架。基于已知的点击共轭协议[39]，包括直接利用Cu（I）源以及从Cu（II）源或元素铜中替代产生Cu（I），最初我们研究了最常见的CuAAC反应程序使用原位生成的Cu（I）通过还原Cu（II）。

常规使用溶液系CuAAC反应铜（II）一水合乙酸施加到提供三唑5 - 8。使用两种加热反应混合物的模式以测试叠氮化物反应物的反应性：在60℃加热3.5小时（方法1a）和在60℃加热过夜（方法1a *）。与提供目标化合物7的对碘苯基叠氮化物反应是最有效的，通过方法1a或方法1a *，表1，条目3 进行相同的高产率（89％）。

然而，通过应用方法1a *对p-氯（从21％至77％，表1，条目1）和对溴苯基叠氮化物（从45％至76％，表1，条目2 ）显着提高了分离的产率。）。另一方面，在所有溶液方法中，与未取代的叠氮化物的反应，甚至通过方法1a *，得到低收率的化合物8（5-21％，表1，条目4）。基于溶液的使用图1b的CuI方法，Ñ，N”二异丙基乙胺（DIPEA）和乙酸得到化合物5 - 7在5-52％分离产率并且是用于合成由此不太成功5 -方法1a和1a *的8种衍生物，包括乙酸铜（II）一水合物作为催化剂。然而，方法1a和1a *包括将反应混合物加热至60℃，因此方法1a和1b不易比较。

使用方法1b形成三唑的效率稳定地从未取代的叠氮化物（条目4，表1）的产率5％增加到大约5％。对碘代取代叠氮化物50％（条目3，表1），产生以下反应级：H <Cl <Br <I。这些结果与普通CuAAC有些相反，后者被认为对电子不敏感炔烃和叠氮化物的性质[40]。这里显而易见的是，与未取代的叠氮化物相比，与带有碘取代基的叠氮化物的溶液反应产生了几乎10倍的产率（表1）。在考虑拟议的CuAAC机制时[3,41]，叠氮化物反应物的电子结构的这种影响可以暂时归因于反应步骤，其中叠氮化物通过最负的氮（最接近苯环的氮）与铜 - 炔络合物配位，然后进行到环化步骤与配位的炔烃。

用于合成5-8的机械化学点击反应

为了研究不同铜物种在球磨机中无溶剂机械化学CuAAC的效率，我们进行了大量的研磨实验，我们测定了最常用的铜（0），铜（I）和铜（的催化作用）。 II）催化剂。机械化学反应与传统的溶剂基程序进行了比较，除了CuAAC与Cu（0）催化剂，据报道在溶液中非常慢[31]。这里使用的各种合成方法在实验部分和表1中简要描述，其中给出了使用不同铜催化剂的基于溶液的和研磨合成之间的比较。

使用乙酸铜（II）一水合物（方法2a）的研磨在没有还原剂的情况下进行。证明Cu（II）催化剂对机械化学CuAAC有效，提供纯的5-8，分离产率为60-80％。在N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）存在下使用碘化铜（I）作为催化剂（方法2b）显着提高了各自CuAAC工艺的产率，产生高达92％的分离的三唑产物（条目3，表1）），1反应混合物的1 H NMR光谱显示反应物完全转化。在不存在DIPEA的情况下另外测试方法2b，其将反应产率降低10-20％。有充分证据表明，DIPEA的存在增加了CuI催化的CuAAC在溶液中的产率[42]，因为它在炔烃底物的去质子化中起作用，并且更容易形成活性Cu（I）乙炔化物中间体[3,42]。 ]。我们继续通过使用铜研磨容器将铜（0）引入反应混合物来研究机械化学CuAAC反应。铣削过程中铣削容器或球的浸出和磨损是几项研究的目标[43,44]，Mack和同事们发现了如何利用它来催化它。他们制造铜磨设备作为机械化学CuAAC的催化剂[28]，从而使所研究的CuAAC反应具有良好的产率。最近的研究表明，即使向反应混合物中加入简单的铜粉也可以成功地用于机械化学CuAAC工艺[30]。然而，在我们的情况下，使用铜研磨容器不能产生良好的反应产率（小于20％），并且产品中充满了铜微粒。作为铜容器的替代品，我们测试了由黄铜（铜和锌合金）制成的容器，这种容器比纯铜更硬且机械上更耐用。我们测试了两种方法，一种是使用完全黄铜铣削组件（黄铜铣削容器和球），另一种是使用聚四氟乙烯（PTFE，Teflon）容器组合的黄铜铣削球。令人惊讶的是，使用黄铜研磨设备并没有增加所研究的点击反应的产率，其仍然低于25％。为了活化黄铜，作为催化剂，我们向反应混合物中加入DIPEA和少量乙酸。合成程序的这种改进导致反应物完全转化为三唑产物，分离产率为80-90％。在分离和纯化后，铜敏感的ESR光谱显示产物中没有铜痕迹（实验部分中的材料和方法）。

与溶液程序相比，CuAAC反应在无溶剂球磨条件下证明更有效，其中ca. 产品5和8的产量增加15倍。经测试的机械化学方法显示出与溶液中的反应相反的对p-取代基的反应性依赖性，H <Cl <Br <I，但产率的差异明显不太明显。

原位拉曼监测机械化学点击反应

为了直接了解机械化学CuAAC反应的反应途径，我们在制备氯取代产物5时重复研磨实验2a-2c，同时通过原位拉曼光谱监测反应过程[45]。虽然这种方法已成功应用于建立共晶[46]，配位和有机金属化合物[47]形成的机理和动力学细节，但它被证明对有机固态合成特别有价值，揭示了碱催化作用。酰胺形成反应[48]，并检测溶液中无法获得的中间相[49]。

拉曼光谱（图1）分为文献数据[50]和DFT计算。