获得脯氨酸 - 脯氨酸二酮哌嗪骨架的机械化学方法

利用球磨通过机械化学亲核取代制备取代的脯氨酸结构单元。随后，开发受阻脯氨酸氨基酸衍生物的机械偶联以在无溶剂条件下提供脯氨酸 - 脯氨酸二肽。脱保护 - 环化序列产生相应的二酮哌嗪，其具有高立体选择性，这可以通过DFT计算来解释。使用该方法，以4个步骤合成对映体纯的二取代Pro-Pro二酮哌嗪，使用球磨机制备5个新键。

关键词： 球磨机; DFT计算; 哌嗪; 机械力; 吡咯烷

2,5-二酮哌嗪（DKPs）是杂环结构，通常衍生自二肽，在化学和生物学中有很多应用，并且在过去几年引起了人们的关注[1,2]。二酮哌嗪骨架可存在于许多具有各种生物活性的天然产物中[3]。因此，药物化学家广泛使用DKP作为合成平台，易于合成和立体化学控制，用于制备小的生物活性分子[4,5]。DKP也被认为是不对称合成中的手性助剂[6]。此外，DKP的刚性是一个独特的特征，用于制备生物活性肽和肽模拟物[7]，用于有机催化[8-10]的应用，以及新材料的制备[11,12]。

这些化合物的一个有趣的亚族是衍生自氨基酸脯氨酸及其类似物的DKP，其提供有用的刚性结构。在我们关于利用二甲基二己二酸作为合成子进入原始分子的项目的过程中[13,14]，我们认为它可以提供对DKP Pro-Pro框架的原始访问。更具体地说，这种类型的框架已被用作制备小化合物库的支架[15]。

Pro-Pro二酮哌嗪可以通过一锅转化中的未保护的脯氨酸的二聚化直接制备，通常在苛刻的条件下[16]。确实报道了良好的结果，尽管该方法仅允许获得对称产物，并且对于更易碎的分子如取代的对映体纯化合物可能是有害的。如反向合成分析（方案1）所示，经典的较温和方法包括首先制备二肽，然后进行分子内酯氨解。这种策略已被广泛使用[1]，涉及较温和的条件，并提供不对称二肽和DKP的访问。此外，取代的脯氨酸可以通过从二溴己二酸二甲酯亲核取代苄胺获得，允许在基于Pro-Pro的骨架上添加官能团[17]。最近，机械化学已成为制造新有机分子的强大合成技术[18,19]。在该项目的过程中，我们将机械化学应用于亲核取代和两个脯氨酸残基的有效偶联。

令人惊讶的是，虽然先前使用的各种其他氨基酸的偶联产生了相应的二肽[23]，但在两个脯氨酸1和2的情况下，即使通过改变反应条件也没有发生反应。为了验证Boc-Pro-OSu（1）或H-Pro-OMe（2）在机械偶联中的反应性，我们将HCl·H-Phe-OMe或Boc-Phe-OSu分别与Boc-Pro-OSu和的HCl·H-Pro的-OME。在两种情况下，反应均顺利进行，得到二肽3和4的良好收率（分别为95％的Boc-Pro-Phe-OMe和82％的Boc-Phe-Pro-OMe）。最有可能的是，这种方法不太适应受阻氨基酸衍生物如脯氨酸。

作为替代方法，我们测试了先前为肽机械合成开发的最佳条件[25]，从未活化的氨基酸和偶联剂开始。我们确实报道了两个涉及脯氨酸氨基酯偶联的成功例子。在碱和液体添加剂存在下，使用1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDC），乙基氰基（羟基亚氨基）乙酸酯（氧化物）的初始条件适用于Z-Pro的制备-Pro-OMe（7）和Boc-Pro-Pro-OMe（8，表1）。它包括球磨两种氨基酸衍生物5或6与2在EDC（偶联剂）存在下，碱和少量[29] EtOAc作为液体研磨助剂。氧合酶的作用主要是在偶联过程中抑制氨基酸差向异构化，在脯氨酸的情况下是有限的问题。因此，我们的第一个实验不涉及该试剂（表1，条目1-3）。令人欣慰的是，初步结果显示该方法足以制备Pro-Pro二肽7，尽管产率合理（表1，条目1）。添加更多起始材料6（表1，条目2）和更改基础（表1，条目3）没有提供太多改进。最后用氧气补充反应混合物（表1，条目4-7）将产量增加至85-90％，这取决于对脯氨酸氮（Boc或Z）的保护。两种碱基都得到相似的产率（表1，条目5对7和条目4对6）。最终，如[25]之前所提出的，NaH 2 PO 4是优选的，因为它可以避免NaHCO 3可能发生的潜在压力增加（CO 2的释放）。值得注意的是，NMR或HPLC分析无法检测到差向异构化。