具有沿骨架定位的三个邻位氟的同系氨基酸：立体选择性合成的发展

骨架延伸的氨基酸在肽和蛋白质科学中具有多种潜在应用，特别是如果氨基酸的几何形状是可控的。在这里，我们描述了δ-氨基酸的合成，其含有沿骨架定位的三个邻位C-F键。最终成功的合成方法通过研究基于亲电子和亲核氟化化学的几种方法而出现。我们表明，这种氟化δ-氨基酸的不同非对映异构体在溶液中采用不同的构象，这表明这些分子可能具有作为形状控制构件的价值，可用于肽科学的未来应用。

关键词： 氨基酸; 构象; deoxyfluorination; 氟; 立体

将非天然氨基酸掺入肽结构中可潜在地减少构象障碍，从而改善肽对其生物学靶标的结合亲和力。例如，构象刚性氨基酸如1（图1）已显示出显着影响其所含肽的二级结构，从而影响肽的生物学效力和选择性[1]。这一概念的一个更微妙的例子是氨基酸β-甲基苯丙氨酸（2），通过非循环方式发挥构象偏差; 与β-甲基相关的空间相互作用可以影响肽的形貌，这再次影响生物亲和力和选择性[2]。

延伸的非环状形状控制的想法，氨基酸与同系主链（例如，3 - 5，图1）[3-10]提供方式天然α氨基酸不可能官能机会。能够沿着氨基酸主链放置杂原子，或者每个氨基酸残基包含两个或更多个官能化侧链，这导致可以影响构象的各种立体化学构型。有机氟化学这里提供了一个特定的吸引力，因为氟化分子（例如，3 - 5）倾向于采用由于hyperconjugative并与C-F键的相关联的预测的构象/或偶极-偶极相互作用[11-15]。

氟化氨基酸研究中的这种进展发展成α，β，γ-三氟-δ-氨基酸的概念（例如，图1中的6）。δ-氨基酸如6是特别令人感兴趣的，因为它们具有与α-氨基酸的二肽相同的骨架长度，因此可以在不改变天然肽的总长度的情况下取代天然肽中的两个氨基酸单元。肽[16]。在6的氨基酸主链上存在三个连位氟原子产生八种可能的立体异构形式，这提出了立体控制的合成挑战。作为对这些化合物研究的初步贡献，我们最近发表了两种非对映异构体的合成6（受保护形式）[17]。我们现在公开了针对目标6进行调查的各种合成方法的全部细节，以及即使在最终成功的方法中也需要的广泛故障排除。我们还首次在这里介绍了基于NMR J的定性构象分析，包括6个游离氨基酸