N-烷基羧基吡喃吡喃的一般合成

通常，N-烷基羧基吡喃吡喃（例如，C4SP）的合成涉及2,3,3-三甲基假吲哚（1）与溴代链烷酸或酯2的N-烷基化，分离所得的吲哚盐3或用碱处理以产生外 - 亚甲基烯胺4，然后与适当的水杨醛5缩合（如果需要，进行酯水解）（方案2）。

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方案2：N-烷基羧基吡喃吡喃的一般合成。

最初，我们遵循Natali等人采用的条件。在丁酰酸衍生物C4SP的三步合成中，其涉及：（i ）在氯仿中用4-溴丁酸乙酯（2 ; R = Et，n = 3）烷基化2,3,3-三甲基假吲哚（1）; （ii）所得吲哚盐3与3-甲氧基-5-亚硝基水杨醛（5）在乙醇中的缩合; （iii）碱性酯水解[3]（方案2）。不幸的是，在我们的手中，烷基化非常缓慢，并且该步骤和最终的酯水解都是低收率的。因此，我们采取了更有效的方法，使三甲基假吲哚反应（1）直接用溴代链烷酸2a-g，不需要酯水解（表1）。三甲基假吲哚（1）与溴代链烷酸/酯的N-烷基化通常是缓慢的，并且溶剂选择对于鉴定可行的，稳健的条件是至关重要的。报道的方案采用了氯仿[3]，乙腈[19]，丙酮[20]，硝基甲烷[21]，1,2-二氯苯[22]，甲苯[23]，在没有溶剂的情况下反应[24]或使用微波辐射[25]。我们发现回流乙腈相对有效，如果缓慢（在约60小时内完成），并且如果在反应过程中允许溶剂蒸发（在约20小时内完成）则发生更快速的过程。在没有溶剂的情况下的反应效果较差，可能是由于小反应体积（约0.3mL）的低效搅拌或没有极性非质子溶剂介导的该S N 2过程的加速（表1，比较条目6），7和8）。

吲哚盐的相对不稳定性已得到充分证明[26]，我们尝试通过硅胶色谱或重结晶纯化化合物3是不成功的。鉴于此，并且鉴于我们的烷基化反应相对清洁，然后将粗制的吲哚盐3与3-甲氧基-5-亚硝基水杨醛（5）缩合，得到所需的螺吡喃C n SP（表1）。通常，这是通过在乙醇中简单回流实现的; 然而，这种转化证明对烷基羧基吲哚盐3相对无效，因此，我们使用MEK和哌啶进行替代条件[27]。该两步法用于合成一系列衍生自不同链长的溴代链烷酸的N-烷基羧基吡喃吡喃，两步产率为60-82％（表1，条目3,7 和9-11）。

该方案对C2SP（n = 1）和C4SP（n = 3）的合成无效。在前一种情况下，中间体N-乙酸吲哚盐3a进行热脱羧，得到N-甲基吲哚盐7，其方式与先前报道的相似[28]。据推测，该反应通过甲亚胺叶立德6进行（方案3）; 类似的吲哚内鎓已经在1,3-偶极环加成中合成使用[29]，并且已发表关于吡啶鎓2-羧酸盐的相关脱羧的机理研究[30]。幸运的是，α-溴羰基如溴乙酸是优异的S N 2亲电试剂，并且2,3,3-三甲基假吲哚（1）与溴乙酸（2a）的N-烷基化在室温下成功（如果有些缓慢）是成功的。粗吲哚盐3a与3-甲氧基-5-亚硝基水杨醛（5）的反应也在室温下进行并产生乙酸取代的螺吡喃C2SP，尽管产率适中（表1，条目2）。

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方案3：N-乙酸吲哚盐3a的脱羧。

我们使用我们的两步方案合成C4SP的尝试因三甲基假吲哚（1）与4-溴丁酸（2c）的无效烷基化而受到破坏。在我们的烷基化条件下，4-溴丁酸向γ-丁内酯（8）的分子内内化比N-烷基化更快，并且没有观察到吲哚产物（方案4）。因此，为了获得C4SP，我们采用了Natali等人的三步法的优化版本。[3]，其中通过使用4-溴丁酸乙酯避免内酯化，并且需要碱性酯水解作为最后一步（表1），条目5）。

关于金属结合的螺吡喃 - 部花青平衡的分析经常使用UV-可见光谱。菁蓝 - 金属阳离子配合物在可见光范围内（通常为450-600nm）强烈吸收，可在低浓度下快速获得清晰的定量数据，并且不会受到顺磁性过渡金属阳离子的干扰（这一特征会导致NMR分析出现严重问题）。相反，应谨慎使用结合的部花青 - 金属阳离子吸收强度作为量化不同金属阳离子的金属结合的唯一指标。直接比较吸光度强度测量值（作为浓度的替代品）仅在摩尔消光系数ε对于所有不同金属的部花青配合物保持恒定时才有效，实际上对于相同金属的不同的部花青配合物。因此，我们通过与来自的数据的直接比较来寻求对UV-vis数据的初步验证1 H NMR，衍生自两种非顺磁性金属阳离子Mg 2+和Zn 2+的部花青配合物。1 H NMR允许通过测量和积分比较快速评估螺吡喃：部花青素，因此能够计算[部花青]。反过来，[merocyanine]可用于量化相应的UV数据。相关方法采用红外光谱[31]和偏最小二乘回归分析[32]作为紫外 - 可见光谱的辅助，用于分析跨越过渡金属阳离子范围的部花青素结合。

我们在CD 3 CN中制备了C2SP-C12SP的溶液，向其中加入Zn（NO 3）2 ·6H 2 O或Mg（NO 3）2 ·6H 2 O的水溶液。使这些样品在黑暗中平衡。室温过夜，然后通过1 H NMR光谱分析。此后，将样品稀释，使其在黑暗中重新平衡，然后通过UV-vis光谱法分析。用N-甲基螺吡喃9制备类似的Zn 2+和Mg 2+样品（图2 上一篇文章 : N-烷基羧基吡喃吡喃的合成及金属结合性能下一篇文章 : 通过烷氧基异喹啉的区域选择性金属化作用研究氧代异丙肾上腺素生物碱

N-烷基羧基吡喃吡喃的 一般合成