通过烷氧基异喹啉的区域选择性金属化作用研究氧代异丙肾上腺素生物碱

氧代异丙肾上腺素生物碱可方便地通过在C-1处烷氧基取代的异喹啉直接环金属化，然后与碘反应来制备。随后将所得的1-碘异喹啉与2-（异喹啉-1-基）苯甲酸甲酯进行Suzuki交叉偶联，并用伊顿试剂对相应的羧酸进行分子内酰化，得到5种氧代异丙肾上腺素类生物碱。环化步骤的产率很大程度上取决于环B的亲电子性质。通过对酯和酰胺中间体的定向远程金属化的替代环化方案进行了彻底研究，但发现不可行。两种生物碱对HL-60肿瘤细胞系显示出强烈的细胞毒性。

关键词： 定向邻位 /远程金属化; 伊顿的试剂; 异喹啉; 铃木交叉耦合

苄基异喹啉生物碱代表非常大的一组植物次生代谢物，其包括约2,500种已知结构。除了简单的苄基异喹啉外，更复杂的四环系统如阿朴吗啡，原小檗碱，cularines，pavines以及五环吗啡烷类生物碱属于这一类。生物合成地，所有这些化学型均衍生自1-苄基四氢异喹啉（S） - 诺克卡因。Hagel和Facchini最近综述了苄基异喹啉生物碱的结构，生物合成和药理学[1]。

阿片类生物碱的亚组[2]由阿朴吗啡和氧代吗啉（例如，liriodenine（1）），以及几种截短的化学型如aristolactams和azafluoranthenes组成，由于众多代表的显着细胞毒性，具有相当大的药理学意义[3] ]。阿片类生物碱的独特亚类是氧代异丙肾上腺素（7 H-二苯并[ de，h ]喹啉-7-酮，例如，吗啡胺，（2））），乍一看似乎不是来自1-苄基四氢异喹啉中间体，尽管Kunitomo的假设假定苄基异喹啉前体的生物合成涉及重排（图1）[4]。

Menisporphine（2），首先从Menispermum dauricum DC [4]中分离，显示出抗血管生成活性。一些部分合成的氧代异香草素类似物被发现具有强的DNA结合亲和力，因此具有高细胞毒性[5]以及抗血管活性[6]。除了吗啡（2），相关的氧代异卟啉生物碱去甲吗啡（3），6- O-去甲基吗啡（4），去甲基吗啉（5）和bianfugecine（6）从Menispermum dauricum DC 中分离出来，在其他一些植物中[1,7， 8]。

已公布了许多氧代吗啡烷环系统的方法，通常涉及1-苄基/ 1-苯甲酰基异喹啉中间体的合成，然后在分子内二芳基合成下环化，利用光化学[9-13]，自由基[14]或Pd - 催化[15,16]反应。

相比之下，关于氧代异丙肾上腺素的合成仅发表了微小的工作。这些方法主要基于Kunitomo的合成menisporphine（2）[7]和dauriporphine（3）[17]，开始时使用Bischler-Napieralski化学合成1-（2-溴芳基）异喹啉，然后进行繁琐的替换氰化物的溴取代基（对于现代变体，参见参考文献[18,19]），随后使用多磷酸转化成羧酸盐和Friedel-Crafts型环化（方案1）。在该环化过程中，C-6的甲氧基通常水解成苯酚，随后是O.- 甲基化得到6-甲氧基衍生物吗啡（2）和去甲吗啡（3）。最近，张等人。[20]描述了从在C-8上带有酯基的异喹啉开始的另一种方法。在光氧化还原催化的直接C-H芳基化反应中，在C-1引入来自甲氧基苯基重氮盐的4-甲氧基苯基残基，酯水解后，分子内Friedel-Crafts酰化得到吗啡（2）。

继续我们最近关于合成多环芳香生物碱如吡啶吖啶，苄基异喹啉型和氧代卟啉生物碱的工作，使用杂环的直接环金属化作为关键步骤[13,21]，我们打算开发一种新的和更灵活的氧代异丙肾上腺素生物碱。我们再次被Knochel对异喹啉的直接金属化报告的启发[22]和6,7-二甲氧基[23]以及我们自己的各种alkoxyisoquinolines的金属化结果[13] ，在C-1与Knochel -豪瑟基础TMPMgCl·LiCl。用ZnCl 2对中间有机镁物种进行金属转移应该得到C-1的锌化异喹啉，它可以与适当取代的2-溴苯甲酸甲酯进行Negishi交叉偶联反应，得到2-（异喹啉-1-基）苯甲酸甲酯。根据Kunitomo的策略，这些将再次通过分子内酰化开启氧代异丙肾上腺素生物碱。该方法的主要优点应该是避免在全合成的后期难以引入羧基残基。或者，用碘淬灭1-氧化的烷氧基异喹啉应该产生1-碘异喹啉，预期它是用于与适当的苯基硼酸进行Suzuki交叉偶联反应的通用底物，以获得2-（异喹啉-1-基）苯甲酸甲酯作为中间体中间体（方案1）。