双功能有机催化剂用于轴向手性苯甲酰胺的不对称合成

在手性分子骨架中带有氨基和脲官能团的双官能有机催化剂通过芳族亲电溴化应用于轴向手性苯甲酰胺的对映选择性合成。结果证明了双功能有机催化剂在轴向手性化合物的对映选择性构建中的多功能性。用一系列苯甲酰胺底物提供中等至良好的对映选择性。还进行了机械调查。

关键词： 轴向手性; 苯甲酰胺; 双功能有机催化剂; 分子构象; 多点识别

双功能有机催化剂对不对称合成领域有显着贡献[1-6]。在这些催化剂中，（硫代）脲和叔氨基官能团以合适的空间构型同时协同活化亲核试剂和亲电子试剂。因此，它们能够发生各种立体选择性加成反应。有机催化剂也通过分子内异 - 迈克尔加成用于几种不对称环化反应[7-16]。在这些反应中，催化剂的多点识别有利于过渡态下基质的特定构象。几个成功的结果和最近的有机催化选择性反应的趋势，包括手性轴的对映选择性形成[17-24]，动态动力学分辨率[25-41]，动力学分辨率[42-47]，去对称化[48-54]，从头环化[55-61]和点到轴手性转移[58,59]（评论，参见参考文献[31,62,63]），促使我们扩展这类小分子催化剂的实用性。我们最近证明，双功能有机催化剂也可以应用于轴向手性化合物（带有异喹啉N-氧化物或喹啉和酚部分的联芳基）的不对称合成，通过将双功能有机催化剂识别的特定构象转化为轴向手性[36,37]。 ]。因此，我们假设该方法可以进一步应用于一系列轴向手性化合物的对映选择性合成。在这项研究中，我们通过芳香族亲电溴化提出了对映选择性合成3-羟基苯甲酰胺[28,29]。3-羟基苯甲酰胺底物包含酰胺和酚部分。它们可分别与氢键供体和氢键受体相互作用。预计这种相互作用将识别底物分子的特定构象，以实现轴向手性苯甲酰胺的对映选择性构建[36,37]。

我们开始研究使用3-羟基-N，N-二异丙基苯甲酰胺（1a）和N-溴乙酰胺（NBA，4a）作为溴化试剂，在甲苯中，在-40°C下使用10 mol％奎尼丁衍生的双功能催化剂3a。如所预期的，三溴化产物2a是对映选择性形成的（表1，条目1）。虽然较低的温度没有改善对映选择性（表1，条目2），但降低反应混合物的浓度是有效的（表1，条目3）。溶剂的筛选确定乙酸乙酯是最合适的溶剂（表1，条目4-7）。还研究了其他溴化试剂（图1）; 然而，NBA（4a）仍然提供了最好的对映选择性结果（表1，条目8-10）。此外，衍生自容易获得的金鸡纳生物碱的其他双功能有机催化剂表现出类似的良好的对映选择性; 图3c和3d提供了产物的相反对映体（表1，条目11-13，进一步催化剂筛选的结果描述于支持信息文件1中）。

然后，我们研究了在氨基上带有其他取代基的底物（方案1）。二甲基 - 和二异丁酰胺基团导致低得多的对映选择性（2b和2c）。带有环己基或哌啶基部分的底物以高产率提供相应的产物; 然而，对映选择性没有2a那么高。通过X射线分析确定2d的绝对配置（参见支持信息文件1以获得详细信息），并且类似地分配所有其他示例的配置。

一旦确定了转化的最佳条件，我们接下来开始探索底物范围（方案2）。基板承载苯基得到产物具有最高的对映选择性（方案2，2F）。然而，当苯基被取代的苯基基团替代，观察到对映选择性在降低（方案2，2克和2H）。基板承载萘基，得到相应的产物在温和的对映选择性（方案2，2I）。此外，具有环丙基的苯甲酰胺还提供了具有良好对映选择性的产物（方案2，2j）。此外，当使用1k和1l与2当量的NBA（4a）进行反应时，二溴化反应以高产率和中等对映选择性进行（方案3）; 既1K和1升包括的取代基邻位的羟基基团。这些溴化的轴向手性苯甲酰胺可进一步衍生化以合成功能分子[64]。

为了深入了解反应机理，使用底物1m和1n进行反应，所述底物预先在旋转轴的邻位处单溴化。在两个反应中观察到比1a提供的更低的对映选择性（方案4）。此外，反应也用1当量的NBA（4a）进行。提供的唯一产品是1米，并且回收了大部分起始材料（详情参见支持信息文件1）。这些结果意味着第一次溴化发生在邻位轴的位置（可能在2位）是反应的对映异构化步骤。此外，一旦其中一个邻位被溴化，通过键旋转的外消旋化在进一步的溴化过程中可以忽略不计[65]。实际上，在B3YLP / 6-31G（d）理论水平下计算的衬底1a的旋转屏障仅为7.6kcal / mol; 另一方面，单溴化中间体1m的那些是19.0kcal / mol（方案5）。然而，后一个值不足以抑制室温下的键旋转。这解释了为什么反应必须在如此低的温度（-40℃）下进行以提供高的对映选择性。化合物1o，两者都有溴化的邻位，具有足够高的旋转屏障，即使在室温下也能够隔离光学活性形式。此外，使用在氮原子上带有庞大取代基的底物也是重要的。这种底物限制了围绕手性轴的键旋转，以实现高对映选择性（方案1）。单溴化化合物1p和1q（分别在酰胺部分上带有甲基和异丁基）的旋转阻挡层低于1μm。虽然2b的外消旋化在许多个月后观察到其旋转屏障为22.9kcal / mol，足够慢以使得能够立即分析反应选择性（一天后2b的对映体纯度的降低可忽略不计）。