通过硫脲催化的不对称迈克尔 - 亨利级联反应构建含有四个连续立体中心的高度对映体富的螺环戊烷吲哚

以简单的3-取代羟吲哚和硝基乙酰基乙酰胺为起始原料，成功地实现了硫脲催化的不对称合成含有手性酰胺官能团的高度对映体富的螺环戊烷吲哚。该方案具有操作简便，高原子经济性和高催化不对称性，因此代表了高度对映富含的螺环戊烷吲哚的合成的通用方法。

关键词： 不对称合成; 连续四个立体中心; 迈克尔 - 亨利级联反应; spirocyclopentaneoxindoles; 硫脲

螺环羟吲哚核心代表了许多生物活性分子和天然产物中经常遇到的重要支架（图1）[1-19]。尽管在过去十年中在杂环螺环吲哚的构建中不对称合成取得了许多进展[2,4,11,20-22]，但获得含有多个连续立体中心的饱和螺环戊烷吲哚的一般和实用策略的发展仍然具有挑战性[23-26]。这些框架的药用特性意味着具有不同官能团的螺环氧吲哚的快速富集是相当重要的。

最近，越来越多的不对称催化策略与手性过渡金属[27-33]，有机催化剂如仲胺[34-36]，亲核膦[26,37-44]，叔胺[45]，N-杂环卡宾（NHC）[46-48]和金鸡纳生物碱衍生物[25,28,49,50]已被用于成功构建螺环氧吲哚特权支架。然而，他们中的大多数致力于探索新的催化剂体系以提高反应效率和选择性[51-64]，并且使用官能化的硝基乙酰基乙酰胺扩展反应范围的研究很少。手性硫脲[28,38,39]已经发展成为用于螺环环戊氧基吲哚的不对称合成的强力氢键催化剂，已经证明它们是可接受的但仍然相当有限。Barbas III的小组报道的有机催化亚胺 - 烯胺级联反应[35]（方案1，反应1A）和迈克尔 - 亨利级联反应[25]（方案1，反应1B）涉及α，β-不饱和醛和亚硝基芳烃之间的环化反应。 3-取代的羟吲哚产生相应的CHO-或NO 2 - 取代的螺环氧吲哚衍生物，分别具有良好的对映体过量（ee）值。然而，该反应的效用限于具有芳族/烷烃取代的α，β-不饱和醛和具有芳族取代的硝基烯烃。此外，Shao的小组（方案1，反应1C）开发了一锅硫脲催化的迈克尔加成/分子内甲硅烷基硝酸酯 - 烯烃环加成（ISOC）/断裂序列，以产生高度对映体富含的螺环戊烷吲哚，其含有来自易于获得的3-烯丙基的肟官能团。 - 取代的羟吲哚和硝基烯烃因其在构建官能化的螺环戊烷吲哚的高效率而受到广泛关注。但是，需要更低的温度（-30°C）[50]。因此，非常希望开发出直接接触各种螺环的新颖且有效的方法。在我们不断努力开发构建生物活性螺环羟吲哚的有效策略[65-68]中，我们通过NHC催化的[4 + 2]环化成功地构建了有趣的螺环吲哚，其涉及常见α，β 的氧化γ-碳活化。不饱和醛[68]。在这里，我们报告另一种有效的不对称催化合成饱和螺环戊烷吲哚含有四个连续的立体中心与3-取代的羟吲哚和硝基乙酰基乙酰胺使用双功能硫脲催化剂良好的产率（高达95％）具有优异的非对映选择性（高达3:97）和对映选择性（高达94％）（方案1，反应1D）。