从邻苯二胺和丙酰丙酮酸可切换的高度区域选择性合成二氢喹喔啉

3-酰亚甲基-3,4-二氢喹喔啉-2（1H） - 酮是具有广泛物理和药物应用的化合物。这些化合物可以通过邻苯二胺和丙酰丙酮酸的环缩合来容易地制备。不对称取代的邻苯二胺可以从3,4-二氢喹喔啉-2（1H） - 酮的区域异构体混合物中获得。在不控制反应选择性和利用复杂的NMR技术（HSQC，NOESY，HMBC）的情况下，通常很难获得纯的区域异构体并确定其结构。本文研究了六个单取代的邻苯二胺（-OMe，-F，-Cl，-COOH，-CN，-NO）之间环化缩合的区域选择性。2）和我们研究的对氯苯甲酰丙酮酸（酯或酸）的衍生物。选择性地制备和表征六种区域异构的3,4-二氢喹喔啉-2（1H） - 酮对。根据我们的经验，提出了一种确定区域异构体结构的简化方法。我们开发了两种通用的和高度选择性的方法，从相同的邻苯二胺和活化的4-氯苯甲酰丙酮酸酯（酯或酸）开始，能够以可预测的方式转换3,4-二氢喹喔啉-2（1 H） - 酮区域选择性。为了比较，所有区域选择性环化缩合均使用相同的标准化条件（DMF，rt，3天）进行，仅由添加剂p不同-TsOH或HOBt / DIC（羟基苯并三唑/ N，N'-二异丙基碳二亚胺）。两种选择的方法都是简单的，一般的和高度区域选择性的（72-97％）。还提出并讨论了区域选择性的机制。当选择最佳反应条件以合成具有最佳选择性的所需3,4-二氢喹喔啉-2（1H） - 酮区域异构体时，该研究可用作指导。本文中展示的方法也可以应用于不同取代的3,4-二氢喹喔啉-2（1H） - 酮，这可以扩展我们的结果的合成影响。

关键词： 控制区域选择性; 环合; 3,4-二氢喹喔啉-2（1H）酮; 的HOBt / DIC; 机制

喹喔啉-2（1 H） - 酮部分经常出现在具有生物活性的化合物中，特别是抗微生物，抗癌，抗HIV，抗血栓形成，镇痛和抗糖尿病[1-3]。基于C（3）代喹喔啉-2（1 ħ） -酮1通过在β侧链位置具有羰基的取代基2，3显著改变它们的化学性质通过所建议的1 H NMR，IR光谱和X-所研究的衍生物的射线晶体学[4,5]。在这种情况下，它们的互变异构平衡转移到已被分子内氢键稳定的烯胺3（方案1）。通过3中的氢键形成新的假环，这进一步扩展了3,4-二氢喹喔啉-2（1H） - 酮体系的平面性。

在酮-烯胺结构3能够铜（II）离子等在的特异性结合的4，这是通过在紫外-可见光谱的红移证明[6-8] 。伪环还可以容纳BF 2部分，得到类似的化合物5与有趣荧光性质[9,10] 。化合物3描述了与亲喹喔啉-2（1H） - 酮1相似的生物活性。Mashevskaya等。报道了对化合物的抗微生物活性6以1mg / mL的金黄色葡萄球菌 P-209和大肠杆菌中号17个菌株[11]。最近的一些研究已经确定3,4-二氢喹喔啉-2（1 H） - 酮7-10作为不同生物靶标的命中[12-20]，特别是抗糖尿病7 [20]，抗癌8 [18]，抗炎9 [16]，抗菌10 [19]（图1）。

所述化合物4-6由邻苯二胺制备。化合物7-10可以由单取代的邻苯二胺11制备。在这种情况下，氨基通常具有不同的反应性，因此产生区域异构产物的混合物。如果需要两种区域异构体，可以将它们分开[21]。分离可能难以达到一定程度，使得一些Cu（II）螯合剂被表征为区域异构体混合物[22]。然而，大多数非对称3,4-二氢喹喔啉-2（1H） - 酮是纯净形式所必需的（图1）。

据我们所知，只有一篇论文涉及3-酰基亚甲基-3,4-二氢喹喔啉-2（1H） - 酮的区域选择性合成3。Andreichikov等人。报道了SYN和ANTI区域异构体的可控合成[23]（方案2）。为简单起见，我们根据3,4-二氢喹喔啉-2（1 H） - 酮骨架上的两个取代基的相对位置（例如，16e中的 -CN和4-氯苯甲酰亚基）引入了区域异构体的SYN和ANTI描述符（ SYN）和17e（ANTI））。3,4-二氨基苄腈（11e）与α，γ-二酮酯12a的反应得到产物16e（SYN）通过烯胺中间体14，通过12a中最具反应性的α-酮基与11e的更亲核的m-氨基反应形成。通过酰胺中的11e的更亲核的m-氨基与5-（4-氯苯基）呋喃-2,3-二酮（13）中反应性最强的内酯羰基反应，选择性地制备相反的区域异构体17e（ANTI）。中间体15（方案2）。