Menche的逆合成分析和策略

archezolids A和B的首次全合成由Menche集团和Trauner集团于2007年通过完全独立的路线独立开发。在2009年，Menche组再次描述了archazolid B的第二次全合成，其顺序与其archazolid A合成有关。

Menche的逆合成分析和策略

作为启动针对archazolids的合成运动的前奏，Menche小组首先通过NMR方法，分子模拟和化学衍生化阐明了archazolids的完整立体化学和三维构象[59,60]。在这些研究中，他们意识到非环状类似物的C2-C5二烯对异构化非常不稳定。然而，这些方法在大环内酯类天然产物中会被抑制，可能是由于构象因素。相比之下，Z，Z，E在靶分子的北部（即，C9至C14）的三烯系统也是稳定的，也处于非环状态，可能是由于在C10和C12处甲基基团施加的约束引起的共轭体系的变形。根据这一分析，他们的合成计划是首先构建三烯，而C2-C5片段应在闭环之前或期间直接构建，如方案2所示。因此，他们首先计划通过合适的烯化策略将东北部碎片5与丙酸盐单元4连接。随后，将所得片段连接至噻唑亚基6设想了Heck反应作为在复杂靶标合成中推进这种钯催化偶联策略的研究的一部分[61-66]。最后，计划进行HWE-大环化，其同样设定不稳定的C2-C5二烯，因此通过大环约束同时稳定该功能。

Menche的archazolid A的全合成

东北片段的合成

如方案3中所示，东北片段5的构建依赖于硼介导的反醛醇反应[67]，其中乳酸衍生的乙基酮13与醛12反应，而醛12反过来可通过HWE烯化从醛9获得。 。Menche集团[68-70]充分利用了帕特森醛醇反应和相关的醛醇缩合反应，具有优异的收率和选择性。然后将得到的β-羟基酮14作为TBS醚保护并转化为醛15通过还原除去苯甲酸酯基团和高碘酸盐裂解。值得注意的是，根据保护基团的选择，可以观察到脱保护和用NaIO 4进一步氧化，该过程由该组进一步研究[71]。然后通过两个连续的Still-Gennari烯烃[72]与醛15和18安装两个邻位的Z-烯烃。在两种情况下，与Still-Gennari试剂16偶联得到17，并且在还原后，以高产率和选择性形成最终结构单元5。而总体顺序为5 因此需要对氧化态进行两次两步调整，这使得该路线非常冗长，作者认为每个步骤的稳健性，易传导性和可扩展性非常高，并且使得他们决定坚持这个序列，与同样测试相比备择方案。

西北片段的合成

为了建造西北部碎片4，Menche集团选择首先安装终端E配置的乙烯基碘。虽然看起来是一个简单的问题，但必须投入一些努力，然后才能有效地获得酸21，如方案4所示。最后，在优化报告的程序[73]后，成功的途径采用一锅法，包括氢化钠介导的丙二酸甲酯19与碘仿（20）的偶联，然后立体选择性消除和原位脱羧。然后通过Abiko-Masamune anti使相应的醛22同系化-ddol [74]与麻黄碱衍生的酯23一起加入，其具有优异的产率和立体选择性。然而，随后的空间位阻手性助剂的去除证明是苛刻的。Menche小组认识到，通过用iPrMgCl [75]原位活化24，然后进行游离羟基的甲基化和甲基酮的引入，可以有效地实现向Weinreb酰胺的转化。该方法证明优于涉及辅助的还原裂解的原始序列。