archazolids的全合成：一类新兴的抗癌药物

V-ATPase最近成为一种有前景的新型抗癌靶点，基于广泛的体外和体内研究，其中archazolids，复合聚酮化合物大环内酯类化合物是迄今为止已知的最有效的V-ATP酶抑制剂，使这些大环内酯类化合物成为重要的开发结构。新型抗癌药物。来自其粘细菌来源的这些代谢物的有限天然供应使得全合成对于进一步的临床前开发至关重要。本综述详细描述了迄今为止在archazolid合成中采用的各种策略和策略，最终得出三种合成方法，并讨论了必须解决的未来合成挑战。

关键词： 抗癌剂; 药物化学聚酮化合物; 合成方法; 全合成

聚酮化合物的复杂结构仍然是合成化学家面临的巨大挑战，也是开发新方法的关键驱动因素[1-9]。在许多情况下，全合成对于增加这些通常稀缺的代谢物的供应至关重要，甚至复杂的聚酮化合物已经在工业规模上制备[10,11]。这些天然产物也是发现和评估新生物靶标和途径的有价值的分子探针[12,13]。液泡型ATP酶（V-ATPases）是异源多聚质子转位蛋白，位于多种真核细胞膜中[14-16]在各种生化途径中被称为关键介质。它们负责各种重要的细胞功能，包括pH控制[17,18]，膜运输，蛋白质降解，神经递质释放[18]，尿酸化[19]，骨吸收[20]，精子成熟[21] ]，胆固醇生物合成[22]和细胞因子分泌[23]。近年来，这些多聚酶在癌症发展和进展中的关键作用被发现并且已经越来越多地被揭开。archazolids，polyketide macrolides来自粘细菌Archangium gephyra，在这些研究中发挥了关键作用。它们通过与功能性跨膜亚基c [26,27]结合，呈现了迄今已知的最有效的V-ATP酶抑制剂，具有低纳摩尔范围的活性[24,25 ]，并且在一定范围内显示出高效的生长抑制活性。癌细胞系的体外和体内[23,28-34]。详细地说，archazolid抑制V-ATP酶通过抑制内吞激活消除肿瘤转移[28]，导致体内组织蛋白酶B活化受损[30]，调节失巢凋亡抗性和癌细胞转移[31]，克服乳腺癌曲妥珠单抗耐药性癌症[32]阻断铁代谢，从而介导乳腺癌的治疗效果[33]，并在MDM2拮抗剂nutlin-3a的背景下发挥肿瘤致敏作用[34]。基于这些研究，V-ATP酶越来越多地成为极具前景的新型抗癌靶点[26,27,35-37]，并且archazolids已成为开发新型抗癌剂的重要先导结构。

如方案1所示，对于最着名的代表archazolid A（1）和B（2）[38-40]，其独特的结构的特点是24元大环内酯环与七个烯烃，包括一个特征（Z，Z，E） - 三烯，噻唑侧链和八个甲基和含羟基立体中心的特征序列。

合成化学对于增强这些稀有聚酮化合物的供应以充分评估生物学潜力并将其发展为潜在候选药物至关重要。重要的生物学特性结合其有限的天然供应以及它们有趣的分子结构和最初未知的立体化学，使得archazolids成为极具吸引力的合成目标，到目前为止，Menche和Trauner的群体已经报道了三种全合成[ 41-43]。此外，在过去的几年中已经发表了几种片段合成以及访问关键结构元素的方法学研究[44-54]。最近，重点越来越多地转向模拟开发和SAR研究[49,55-58]奥尼尔集团一直将二氢唑烷 B（3）作为潜在的等效结构简化衍生物[45,46,48]。本综述涵盖了Menche，Trauner和O'Neil集团在archazolid综合中采用的各种策略和策略，并讨论了可扩展路线开发的挑战。