三（苄基氨基）氯化胍氯化物与酰氯反应

三氨基胍的酰化

三氨基胍极易溶于水[34]，三氨基胍氯化物（TAG-Cl，1）可溶于热水或水/乙醇混合物，但两者都不溶于或微溶于普通有机溶剂。由于不能避免水性介质，这些性质对酰化反应造成障碍，因此预期只有对水解不敏感的酰化试剂才能成功。我们确实发现，在强碱性水溶液中通过去质子化1原位产生的三氨基胍可以用3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯（2b）有效地酰化形成N，N '，N ''-tris（酰基氨基）氯化胍3（方案2）。在这些条件下，酰氯的水解不是竞争反应，并且在回流条件下（参见方案1）1与甲酸反应所观察到的1,2,4-三唑的形成也不会发生。

另一方面，在各种条件下不能用苯甲酰氯和乙酰氯进行类似的酰化反应，包括在二恶烷和其它非质子极性溶剂中应用较弱的碱（NEt 3，Na 2 CO 3）。

1,2,3-三（苄基氨基）氯化胍氯化物与酰氯反应

作为N，N '，N '' - 三（烷基氨基）胍的例子，我们最近描述了N，N '，N '' - 三（苄基氨基）氯化胍（4）的合成[3]。由于上述溶解度问题，TAG-Cl（1）的直接烷基化是不可能的，因此采用两步法 - 将1转化为N，N '，N '' - 三（亚苄基氨基）氯化胍氯化物，然后催化开发了亚胺基团的氢化。氟苯基取代的盐5类似地准备了。根据反应条件，发现胍盐4和5以两种不同的方式与酰氯2反应（方案3）。当在固体碳酸钠存在下将酰氯缓慢加入到胍盐的氯仿溶液中时，形成预期的N，N '，N'-三（酰氨基）胍6作为主要产物。既利用弱碱和温和的反应温度有利于形成6在竞争性地形成介离子化合物的费用7。这可以看出酰化在图4中用苯甲酰氯，其中需要升高的温度以实现足够快的转化，并获得6a和7a的混合物（方案3和表1）。

另一方面，当酰化反应在高温下在强碱（NaOH水溶液）存在下进行时，中离子（1 H -1,2,4-三唑-4-鎓-3-基）肼-1 -7a -e以中等至良好的产率形成（方案3，方法A; 表1）。由于易于水解4-硝基苯甲酰氯（2c），碱性介质必须用固体碳酸钾代替，然而，这产生了6c和7c的可分离混合物。应该强调的是，尽管胍盐4和5的酰化反应的两个程序已经过优化，可以得到6或7选择性地，不期望的产品可以在某些情况下，通过在特征信号检测1的粗产物的混合物的1 H NMR光谱。

可以合理地假设根据方法A（方案3）形成甜菜碱7通过中性胍衍生物6作为中间体进行。事实上，后一种化合物在相同的反应条件下转化为甜菜碱7（方法B）。然而，就产量而言，直接的一步法（方法A）被证明是更好的选择，如甜菜碱7b-d所发现的（表1）。

方案3中所示的所有反应均在不存在空气的情况下进行，因为盐4和5在碱性条件下在氧气存在下经历部分氧化降解。事实上，当在空气存在下进行4和2b（NaOH 5M，CH 3 CN，70℃）的反应时，分离出3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺，产率为20％。

类似于结构相关的胍（N-脲基而不是N-酰基取代[3]）和N，N '，N '' - 三（异亚丙基氨基）胍[10]，三（酰基氨基）胍的1 H NMR信号图6（支持信息文件1）显示了在宽温度范围内的聚结，而没有达到高达350K的快速交换方式。例如，在298K记录的6b的1 H NMR光谱示于图1（支持信息文件1）。这是几个动态过程的结果，即构象和质子平衡。在13另一方面，6a-d的13 C NMR光谱表明在300K附近的静态不对称分子，显示例如三个CH 2和C 羰基核的单独信号。

对6b进行单晶X射线结构测定，当从乙醇中结晶时，得到合适的6b ·2C 2 H 5 OH晶体。可以确认胍结构（图1）。值得注意的是分子的不对称形状：在胍的CN 3核心所定义的平面上方和下方有两个苄基。这与相关的1,2,3-三（1-苄基-3-苯基脲基）胍[3]的结构形成对比，其中所有三个苄基位于一侧，三个极性脲基分支通过相互连接。 N-H···O氢键，位于CN 3的另一侧平面。另一方面，在6b中，两个胍N-H键和一个羰基氧原子参与与乙醇分子的氢键。