研究针对（+） - 奈比洛尔中间体合成中邻位二醇的开发

虽然利用Sharpless不对称二羟基化作为合成非环状分子和饱和杂环的手性来源已经是巨大的，但其对手性苯并环化杂环的合成效用相对有限。因此，在寻求更广泛应用Sharpless不对称二羟基化衍生的二醇合成苯并环化杂环时，我们在此报道了我们在（R）-1 - （（R）-6-氟色满-2 的不对称合成中的研究）- ）乙烷-1,2-二醇，（R）-1 - （（S）-6-氟苯并二氢吡喃-2-基）乙烷-1,2-二醇和（S））-6-氟-2 - （（R） - 恶烷-2-基）苯并二氢吡喃，它已被用作抗高血压药物（S，R，R，R） - 奈必洛尔的不对称合成的后期中间体。值得注意的是，文献中已经描述了大量的奈比洛尔及其中间体的外消旋和不对称合成，然而，Sharpless不对称二羟基化从未用作此目的的唯一手性来源。

关键词： 二羟基化; 环氧化物开环; 杂环; 奈必洛尔; 同型氧化物

手性苯并二氢吡喃是大量天然产物，天然产物样分子和药物的流行成分，具有多种生物活性[1]。鉴于其广泛的生物学特征，手性苯并二氢吡喃已成为学术界和制药业的有吸引力的合成靶点[1]。Nebivolol（1，图1）是一种基于苯并二氢吡喃的抗高血压药物，首次以外消旋形式报道[2,3]。随后使用手性HPLC获得对映体纯形式的1种立体异构体[4,5]。出的十个可能的立体异构体1，（小号，[R ，- [R ，- [R）-nebivolol或（+） -奈比洛尔（1A，图1）被发现是一种有效的β 1 -肾上腺素能受体阻断剂[2,3] 。在另一方面，相应的对映体形式，（- [R ，小号，小号，小号）-nebivolol或（ - ） -奈比洛尔（1B，图1）被认为是缺乏β的1 -antagonist活性，但它表现出显著对（S，R，R，R）异构体的抗高血压能力具有协同作用[6-9]。

在文献[10-19]中描述了许多奈比洛尔及其中间体的合成。这些中的大多数已经证明使用2-取代的苯并二氢吡喃衍生物（R）-1 - （（R）-6-氟苯并二氢吡喃-2-基）乙烷-1,2-二醇（2）可以实现1a的合成。（R）-1 - （（S）-6-氟苯并二氢吡喃-2-基）乙烷-1,2-二醇（3）或相应的苯并二氢吡喃环氧化物4和5作为后期中间体。虽然1a的共识合成策略涉及基于苯并二氢吡喃的关键子单元的汇聚组装，如何最好地访问它们的问题仍然存在。通过酚羟基的对映体纯环氧化物的分子内开环是构建3的最流行的方法之一（方案1，方法1）。为此，必要的环氧化物6可以通过Sharpless不对称环氧化（SAE）从母体E-烯丙醇中获得[11]。然而，相应的母体Z-烯丙基醇似乎不适合在SAE条件下提供7 [20]。这消除了获得2的可能性通过分子内环氧化物开环7（方案1，方法2）。因此，涉及的Mitsunobu转化的替代途径9（由分子内的环氧化物开环得到8，其是对映异构体6一直遵循以获得）2（方案1，方法3），随后将反应顺序的总产率降低[11]。

另一方面，Sharpless不对称二羟基化（SAD）作为获取对映体纯邻位二醇的合成工具已成为主力[21]。该领域的广泛工作导致发现许多金鸡纳生物碱衍生的配体，其允许几乎所有取代模式的烯烃的二羟基化具有高对映选择性。值得注意的是，SAD 在SAE工艺中不仅限于选择底物中的E-烯丙醇。此外，SAD在操作简便性方面比SAE更优越，它可以在0℃下在水中作为共溶剂并在通向空气的气氛下运行。

SAD衍生的邻位二醇在非环分子和饱和杂环化合物的合成中的应用令人惊讶。然而，它们在手性苯并环杂环的合成中的用途相对有限[22-26]。在本文中，我们描述了我们对合成工作2，3和5使用不同的环化。据我们所知，奈比洛尔或其中间体从未使用Sharpless不对称二羟基化作为唯一的手性来源合成[27]。

对于苯并二氢吡喃衍生物2的合成，首先设想碱基介导的分子内S N Ar反应，在无过渡金属的条件下形成芳基C-O键[28-30]。该策略的额外益处是不需要任何保护基团来构建苯并二氢吡喃环。为了测试这种看似简单的方法，我们最初尝试使用（±） - 三醇14（方案2）的环化作为关键步骤来合成（±） - 2。

因此，用Wittig试剂Ph