胆汁酸衍生配体的合成

通过用LiAlH 4还原相应的胆汁酸酰胺合成一系列不同的24-氨基酚醇（化合物3a-c）

已知Cu催化胺化是形成C-N键的非常有效的方法[38,39]。与Pd催化的变体相比，各种廉价的铜（I）配体的可用性是至关重要的益处。不同结构的伯胺可以容易地与芳基卤反应，以提供高产率的多种产物。然而，没有证据表明同样的技术适用于甾体胺。我们特别感兴趣的是合成了具有良好络合能力，发色性能和抗肿瘤活性的胆烷 - 二氨基蒽醌衍生物[40]。

我们比较了胺3b的芳基化中的几种基于CuI的催化体系与4-碘甲苯作为模型底物。我们发现CuI / L-脯氨酸与K 2CO 3的组合以极好的产率导致目标苯胺4（方案3）。因此，该系统用于从24-氨基偶氮醇3a开始合成双甾族芳基胺5a和5b。

活化的氯化底物，例如1,8-和1,5-二氯蒽醌，是用于亲核取代的非常有前景的底物。例如，使用经典的Ullmann条件（15％Cu粉，喹啉，PhNO 2中 200℃），邻苯二甲酰亚胺容易胺化1,8-二氯-9,10-蒽醌（6a）[41]。然而，使用相同条件使3c与6a反应，以及加入更强的碱（DABCO，DIPEA，DBU），得到极低产率（7-12％）的胺化蒽醌。进一步尝试在该反应中将Cu基催化体系与L-脯氨酸和其他常用的N，N，N，O一起使用和O，O双齿配体没有结果。

以前，我们中的一些人成功地使用Buchwald-Hartwig胺化的经典条件来制备来自各种二溴和二氯芳烃的双氨基衍生物[42]。因此，我们采用表现良好的Pd（dba）2 / BINAP催化体系，用于氨基偶氮醇3a-c与二溴 - 和二氯芳烃的反应（方案4）。

选择苯胺5a的合成以确定Pd催化胺化的可行性。尽管在与1,3-二碘苯的反应中未观察到5a，但是用1,3-二溴苯获得了良好的收率。事实上，Pd催化的偶联[43]比Ullmann型化学更有效（61％来自1,3-二溴苯，而40％来自1,3-二碘苯）。由于蒽醌骨架对强碱相当敏感，我们在与二氯化物6的反应中用较温和的Cs 2 CO 3代替NaO t -Bu 。两个图6a和6b中，得到氨基蒽醌的良好的产率5C（88％）和5F （76％）在这些条件下。

然而，脱氧胆酸衍生的氨基胆烷3b与6a的芳基化产生令人惊讶的低产率5d（22％）。我们推测低产率是由于3b中存在另外的羟基引起的。由于与Cs 2 CO 3的热力学不利平衡，在基材上形成醇盐阴离子可能促进蒽醌支架的破坏。实际上，在相同条件下向3a和6a的混合物中加入等摩尔量的iPrOH 导致5c产率降低两倍。用其他膦配体代替BINAP（t- Bu 3 P，dppf，PPF-NMe 2）得到非常低的Pd催化剂周转（最多8个循环）。

反应时间（最多65小时），反应温度（120℃，邻二甲苯）和碱变为K 3 PO 4的增加未显示出5d产率的任何显着改善。幸运的是，通过将试剂浓度增加至0.25M，获得了高产率5d（74％）。调节的条件成功地应用于得到的胆酸衍生的胺3c与6a的芳基化，得到34％的5e。因此，Pd催化的胺化似乎是制备芳基化氨基苯胺的非常有竞争力的途径。

胆汁酸衍生配体的络合

已知甾体配体是不同离子的优良宿主[8]。然而，我们没有通过NMR滴定观察到夹钳配体5c-e与无机或有机阴离子的络合。通过用三甲基氧鎓四氟硼酸盐彻底烷基化氨基来增加对配体的阴离子亲和力的尝试主要导致羟基的甲基化。

相反，二氨基蒽醌支架的存在允许容易检测离子结合，这是由于550nm处的强吸收带对分子间NH···O氢键的强度的高灵敏度[44]。我们研究了各种阳离子（Al 3 +，Mn 2 +，Fe 2 +，Co 2 +，Ni 2 +，Zn 2 +，Cu 2 +，Ag +，Pb 2 +，Hg 2 +，Cr 3）的影响在5c的UV光谱上+，Ga 3 +，Y 3 +，In 3+）（图2）。通过在MeCN中将1,2,3和5当量的金属高氯酸盐逐步添加到5c在MeCN中的溶液的定性选择性测试表明，大多数阳离子不影响吸收强度。然而，添加Al 3 +，Cr 3+和Cu 2+导致500-600 nm区域的吸收减少，并且游离配体中的最大值从550 nm变为537 nm（Al 3） +），539nm（Cr 3+）和535nm（Cu 2+）。为了建立与这些金属的配合物的稳定性和化学计量，进行分光光度滴定。非线性回归分析揭示了1：1复合物的形成5c与Cu 2+和与Al 3+和Cr 3+离子的复合物具有不同的化学计量（表1）。对脱氧胆酸衍生的配体5d测定相同的化学计量和结合常数。

因此，结合常数的值与胆烷片段中额外羟基的存在之间没有明显的依赖性。据我们所知，早期尚未研究过具有Al和Cr盐的1,8-二氨基蒽醌衍生物的复杂形成。衍生自1,8-二氨基蒽醌的配体便于检测铜阳离子[45,46]：四齿配体N，N'-双（β-二甲基氨基乙基）-1,8-二氨基蒽醌[47]证明了两个与双齿配体5c和5d相比，与铜阳离子的结合常数的数量级更好。但是， 上一篇文章 : 合成新的胆烷氨基蒽醌钳状配体的Pd和Cu催化方法 下一篇文章 : 研究针对（+） - 奈比洛尔中间体合成中邻位二醇的开发