通过高价碘（III）/无机溴化物氧化系统选择性羧化反应性苄型C-H键

在有机溶剂中包含碘代苯基（III）二乙酸酯（PIDA）和碘代苯与无机溴化物（即溴化钠）的氧化体系导致在温和条件下将羧酸直接引入苄基C-H键。独特的自由基物质，由不稳定的I（III）原位形成的溴λ的-Br键的均裂生成3 -iodane，发起苄羧与用于次级苄基位置的高度选择性的。

关键词： 羧酸; C-H激活; 碘; 氧合; 自由基

有机分子中C（sp 3）-H键的氧化活化直接安装各种官能团和新的碳 - 碳网络是现代合成化学研究人员感兴趣的主题[1-8]。苄基氧化是特别令人感兴趣的，因为它是芳基羰基化合物的方便直接方法; 它具有悠久的研究和开发历史，因此被列入经过充分研究的C（sp 3）-H转化[9-12]。为了扩大范围，最近的研究和反应系统已经进一步阐述，包括优雅的C-H耦合方法。在过去的几年中，已经报道了几种提供新的苄型C-H偶联策略的重要研究，涉及金属络合物的有希望的催化活性[13,14]。另一方面，旨在实现有效和选择性无金属C（sp 3）-H转化的报道相当有限; 然而，几个研究小组的调查仍在进行中[15-30]。

高价碘试剂现在被广泛接受作为某些重金属氧化剂（如铅，汞和铊盐）的安全替代品，因为它们具有低毒性，高稳定性，操作简单性和许多其他用户友好特性[ [31,32]。由于其广泛的反应性模式，可控自由基和单电子转移（SET）反应性[33-37]允许选择性激活苄型C（sp 3）-H键以进行氧化官能化和偶联反应。最初，五价碘试剂的SET氧化能力，尤其是o在苄氧化反应中，碘代苯甲酸（IBX）被认为是显示出对C（sp 3）-H键的高价碘试剂的新反应性[38,39]。通过利用先前发现的三价碘试剂的自由基行为[40,41]，三价碘试剂的活化，例如二乙酸苯基碘（III）（PIDA），二（三氟乙酸）苯基碘（III）（PIFA）和碘代苯，从那以后，它已成为苄氧化的流行选择，进一步扩大了直接C-H官能化和几种偶联反应方法的范围和可用性[42-50]。因此，我们报道了在无机溴化物和蒙脱土-K10存在下使用聚合碘代苯进行水性苄基氧化[51]。此外，通过在苄基碳上的芳基羧酸的分子内氧化环化，开发了一种基本的C-H活化策略，使用可在有机溶剂中起作用的非水性超价碘（III）/无机溴化物系统，用于新的内酯合成。在过渡金属条件下[52]。基于我们之前的研究和对超价碘（III）-Br键的独特反应性的普遍兴趣[53-56]，我们报告了我们对苄基二级C-H键和O-H羧酸基团之间的分子间氧化偶联的基本C-H活化策略的广泛研究和优化的结果（方案1）。

苄基C-H羧化可以提供从非官能化芳烃中苄基酯的便利途径，因此引起了对合成化学家群体的持续兴趣。在过去十年中已经取得了实现这种转化的重大进展，然而，不利用指导基团促进苄型C（sp 3）-H键活化的策略是罕见的[21,57-62]。此外，仅报告了有限数量的无过渡金属的方法; 成功的例子包括Wohl-Ziegler型条件[21]，用于转化苄基甲基的溴酸钠体系[57]，以及2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌的使用（ DDQ）[58]或催化四丁基碘化铵与叔丁基过氧化氢反应，与大量过量的芳烃反应[59]。除了这些无金属方法的优异实例之外，还报道了使用高价碘试剂的两种方案，这两种方案都包括在关键的初始反应步骤中形成苄基。多哥及其同事开发了一种反应体系，由化学计算量的PIDA和催化量的分子碘和对甲苯磺酰胺组成，用于烷基苯的苄基乙酰氧基化和苯甲酰氧基化，其中原位生成的磺酰胺基是有效提取的基本自由基介体。苄氢[49]。最近，Maruoka等人。在可见光照射下，由PIFA分解引发的烷基苯的光解苄基C-H键氧化成功形成三氟乙酰氧基[50]。

我们使用高价碘试剂生成用于苄基羧化的自由基物种的方法依赖于超价碘（III） - 溴键的独特反应性，具有以下机理原理：如方案2中所示，碘上的配体交换（ III）的phenyliodine（III）二羧酸酯与溴离子的中心可以逐渐产生相应的溴λ 3 -iodane在第一步骤中[63,64] 。这种不稳定的超价碘（III）物种随后通过I（III）-Br键的容易的均裂裂解而分解，产生碘代和溴代自由基[51,52]。看来这些自由基可以选择性地提取有机底物的苄基氢原子，即使存在多种官能团，例如亲电子芳环，非酸性羰基和合适的氧，氮和硫官能团。 。已知通过光解和其他条件衍生自典型的高价碘（III）羧酸盐的羰基氧基[65-68]经历不可逆的脱羧[69,70]。因此，必须避免形成羰氧基，以防止非生产性副反应，并实现所需的苄C-H转化用于延长的一系列羧酸。

基于这些考虑，我们使用1-乙基-4-甲氧基苯（1a）作为苄基与衍生自PIDA的乙酸的氧化C-H偶联的模型底物进行了优化研究（表1）。首先在室温下检查使用PIDA与细粉状无机溴化物在含有0.1M底物的脱气二氯甲烷中的反应。溴化钾[52]的使用提供了适度的羧化产物2a（表1，条目1）。有趣的是，当将溴化物源改为其他类型时，观察到了显着的影响; 使用溴化锂或有机溴化物，例如溴代三甲基硅烷和四乙基溴化铵代替钾盐，在形成羧酸盐2a方面是不成功的（表1，条目2-4）。这样做的原因行为被认为是因为溴化锂或与PIDA组合有机溴化物产生的电子“溴+ ”物种[71]和分子溴[72] ，或次溴酸盐和bisacetoxy溴酸盐（I）[73] ，分别而不是所需的溴基。结果，在基板1a的芳环上溴化当使用LiBr时发生（表1，条目2），而在使用有机溴化物的其他两个试验中未观察到反应（表1，条目3和4）。在二氯甲烷的沸点温度下，约 在40℃下，反应时间较短（表1，条目5）。为了提高反应产率，我们研究了其他无机溴化物，其中溴化钠最有希望，产物2a的产率为76％（表1，条目6）。通过添加额外的乙酸，进一步改善苄基乙酰氧基化以提供86％产率的产物2a。由于大多数溴化钠作为沉淀物存在于烧瓶中，发现反应甚至与催化量的溴化物活化剂一起起作用（表1，条目8）。筛选出其他反应因素，如溶剂，浓度，反应时间和试剂量，最后筛选出条目6和7的反应条件，其中含有1.2当量的PIDA和2当量的二氯甲烷中的溴化钠（0.1 M）在40℃下，反应底物的含量确定为产物收率方面的最佳值。在不存在溴化钠的情况下未观察到反应（表1条目9）和其他代表性的高价碘（III）试剂，如PIFA和PhI（OH）OTs，以及五价Dess-Martin periodinane和IBX，与PIDA相比，这种羧化作用较差。