小分子双链DNA识别的最新进展

作为遗传信息的载体，DNA双螺旋在细胞周期中与许多天然配体相互作用，并且适合于诸如癌症生物发生的疾病中的这种干预。蛋白质以位点特异性方式结合DNA，不仅区分主要和次要凹槽的几何形状，还通过在局部螺旋结构内与各个碱基紧密接触。在过去的四十年中，已经报道了许多关于开发小的非天然配体作为治疗剂的研究，以阻断或在某些情况下模拟感兴趣的DNA-蛋白质相互作用。本综述介绍了追求新型合成DNA结合剂的最新发现。本文提供了最新的主要策略（如凹槽识别，

关键词： 烷基化剂; 抗生素; 抗癌; 抗肿瘤药; 抗增殖; DNA识别; 沟槽粘合剂; 发夹聚酰胺; 赫斯特33258; 嵌入

DNA是细胞机器和遗传信息存储单元的核心组成部分之一。它在复制，转录，蛋白质编码和细胞完整性以及携带遗传遗传蓝图方面发挥着关键作用。DNA-蛋白质相互作用涉及在DNA的主要和次要凹槽中暴露的基部边缘的高保真度蛋白质读数。这种相互作用也通过一系列静电和范德华相互作用增强，包括与磷酸骨架形成盐桥[1]。虽然，大多数蛋白质识别主要沟槽中的DNA，这在很大程度上归因于电位和形状的互补性，但其他几个蛋白质也通过充分扭曲导致小沟开口的DNA结构来识别小沟。[2]。除了传统的直接和间接读出机制外，还提出了通过检测形状和静电变化来识别DNA小沟的蛋白质[3]。

人基因组DNA的编码区含有高度保守的表达蛋白质的序列，这些蛋白质对细胞的存活和维持至关重要。蛋白质过度表达或表达不足与包括癌症在内的多种疾病状态有关[4]。因此，基因表达的控制已被长期认识并成功地证明是治疗发展的手段。由于DNA-蛋白质相互作用涉及DNA的主要和次要沟槽中的显着接触以实现无差错读出，已经发现并设计了在沟槽中强烈结合的小分子（天然和合成的）以竞争性地抑制这种相互作用。另外，能够插入DNA碱基对之间的分子也可以直接或变构地不利于DNA-蛋白质相互作用。因此，小分子DNA结合物因其作为基因表达抑制剂的能力而成为药物发现计划的焦点[5]。

DNA的识别依赖于形状和序列，因为DNA多态性导致沟槽结构的显着变化。DNA被广泛地分类为具有三种主要形式：A，B和Z，它们以几种方式彼此不同，例如螺旋感，螺距，沟槽宽度，基础取向和糖皱（表1）。两种通常遇到的A型和B型DNA的主要区别在于糖皱和它们的凹槽宽度。在A型DNA中，主槽较窄但具有宽/浅的小槽。相比之下，B-DNA的小沟狭窄，在具有连续AT延伸的DNA中变得更窄（称为DNA的B *形式），其中窄沟的宽度从通常观察到的宽度减小到大约2.8埃。大约5.7Å[6]。与A型和B型DNA相比，Z-DNA是由交替的G和C碱基对形成的左手结构，并且包含A和B-DNA的一些特征，例如糖褶和稍大的数量。每回合碱基对[7]。

表1： 显示A-，B-和Z-型DNA差异的表

发现多链DNA结构，如G-四链体[9]，它使用8个Hoogsteen配对氢键形成四分体（图1），进一步增强了我们对DNA形状和结构多样性的理解。在平行的四分子四链体d（TG 4 T）中，每个碱基的核苷酸特征类似于B-DNA（C2' - 内糖糖皱褶，抗取向和≈12Å凹槽宽度）。然而，在四重折叠式结构中，除了窄槽和中槽之外，不寻常的环路连通性会产生极宽的槽[10]其中宽槽的宽度达到约18埃，远远超过B-DNA结构中的槽宽。凹槽宽度和形状的这些变化以顺序和形状选择性方式阐明了程序化DNA识别中的挑战。

小分子的DNA识别可分为两大类：共价和非共价。与DNA的共价结合（例如，与鸟嘌呤碱基的顺铂结合）是不可逆的并且导致转录的永久停滞导致细胞死亡。小分子和DNA之间的非共价相互作用通常是可逆的，并且可以进一步分类为小沟结合剂，嵌入剂，主链结合剂和主沟结合物。有报道称天然和设计的分子通过超过识别位点（小沟，大沟或碱基对插入）的结合而在DNA识别中显示多价[11-13]。在合成的多价配体中，为了增强DNA亲和力，系链长度和组成在靶选择性和特异性中起重要作用。

近年来已经发表了几篇关于小分子DNA结合剂的重点评论。一些人已经更新了疾病特异性DNA结合物[14,15]的进展，而其他人已经包括了特定类别或位点特异性的DNA结合剂[16-23]。其他一些人已经涵盖了一般的核酸结合物[20]以及新兴的治疗性DNA靶标：DNA G-quadruplex [24]。在这篇综述中，我们提供了在寻找双链DNA识别剂（沟槽粘合剂，嵌入剂和烷化剂）中所取得的发现的详细概述，其中包括近年来经典DNA结合剂和新进展（重点是研究进展报道）在过去的五年里）。对于重点工作，我们已经排除了triplex和quadruplex DNA结合物用于本次审查。特别是，我们利用经典小沟结合物的新类似物和衍生物，如distamycin，netropsin，polyamides，bisbenzimidazoles和有机阳离子，涵盖了DNA小沟识别的进展。我们还包括新的嵌入剂以及主要的沟槽结合配体，尤其是可以同时识别DNA上的一个或多个位点导致对DNA的强亲和力的多价配体。在本次审查结束时，我们最终阐明了DNA烷化剂的新报告。虽然不可能吸收所有DNA结合剂报告的广泛性和全面性，但这篇评论文章旨在提供大量报道在三个访问量最大的区域发现主要线索的新进展（沟槽识别，插层和交叉） DNA识别的连接剂）。

2.小沟槽粘合剂（MGBs）

DNA沟槽结合小分子包含各种杂环和/或芳香烃环，具有有限的旋转自由度和扭转，允许这些药物通过从水合脊柱中置换水分子而适合DNA的主要/次要凹槽，如图2 所示[25 -27]。这些分子通过可逆的非共价相互作用结合到DNA双链体的碱基对的边缘（通常是大沟中的G·C位点，小沟中的A·T位点）。这些结合相互作用降低了小分子的构象自由度，并且通常受到不利的熵成本的影响。然而，这些能量成本是平衡的，并且是从药物从溶液到DNA结合位点的疏水转移的有利贡献[28,29]。。沟槽结合通常不会影响DNA双链体的巨大结构/构象变化; 这种绑定模式可以被认为类似于标准锁和密钥识别[30]。