通过硫内鎓盐类中间体一锅法顺序合成四取代噻吩

在本文中，我们描述了用于实际合成四取代噻吩8的新方法。所开发的方法特别用于容易制备噻吩基杂环8。该反应的机理基于硫内鎓盐类中间体的形成。通过（i）乙烯酮N的分子内环化，S-乙酰基7与相应的噻吩8的分子内环化，（ii）Meldrum的酸取代的氨基硫代缩醛9的1 H NMR研究，和（iii）甲氧基的取代研究清楚地表明了这一点。在含有N，S-乙酸酯9b的 Meldrum酸中。值得注意的是，就结构效应对硫内鎓盐类中间体的反应性和稳定性而言，2-吡啶基取代的化合物7a表现出优于其他化合物的性质。

关键词： 5-（杂环）噻吩; 一锅顺序合成; 硫叶立德; 四取代噻吩

自从1930年发现稳定的锍叶立德1 [1]以及几个研究小组在20世纪60年代（2和3）[2-9]的开创性工作以来，这些卡宾前体在有机化学中发挥了重要作用[10- 22]。如图1所示，硫（IV）和硫（VI）叶立德是稳定的。锍叶立德的稳定性由碳阴离子中心和硫原子上的取代基的电子离域决定[10]。通常，这些试剂通常用于制备简单的小环[13]，如环氧化物[14-18]，环丙烷[19-22]，氮丙啶[23]，吲哚[24]，吡咯[24]和二氢吲哚[25]。此外，最近报道了涉及锍和氧化锍叶立德的其他反应[26-32]。例如，Shen和同事报道了在亲电子三氟甲基化反应中使用三氟甲基取代的锍叶立德5 [33,34]。此外，Maulide及其同事报道了一种有效的叶立德转移试剂，它导致了锍叶立德6 [35-38]。

作为我们正在努力发现蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPIs）的小分子调节剂的一部分，我们对模拟β-链侧链分布的共面化合物特别感兴趣[39-43]。因此，我们对噻吩基 - 吡啶基环系统[43]着迷，并探索了简便的合成程序以促进其生产。对于杂环 - 杂环联芳基化合物的合成，已经进行了许多研究以开发有效的催化方法[44-49]。通常，Pd催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应是芳基 - 芳基键形成反应最常用的合成策略[50-52]。然而，据报道，含氮和含硫杂环的Suzuki交叉偶联比芳基 - 芳基衍生物更具挑战性。这些困难是由于噻吩硼酸的特殊性质 - 对极性反应介质的敏感性和原脱硼易降解[53]。

作为目标噻吩基吡啶无金属合成的最新实例（图2A和2B），Al-Showiman及其同事报道了一种三取代的5-（吡啶-2-基）噻吩，由5-（3-）的反应得到（烯胺）噻吩与2,4-戊二酮在冰醋酸存在下的冰醋酸[54,55]。Ila及其同事报道了通过S-烷基化杂环 - 芳基二硫代酯的分子内环化合成三取代和四取代噻吩[56]。然而，这些方法受到多步合成（图2A）[54,55]和复杂的二硫代酯制备（图2B）[56]的限制。。通常，四取代的噻吩主要通过碱催化的分子内Dieckmann，Thorpe-Ziegler和相应的乙烯酮-N，S-缩醛的醛醇型缩合制备[57-67]。这些方法仍需要强碱[60]，高温[62,64,65]，一般都是低产[57,62]。因此，需要用于合成5-（吡啶基）噻吩的新的温和合成路线。因此，我们使用无金属方法研究了噻吩基吡啶的合成。

图2： 基于噻吩的杂环的无金属合成（A）[54,55]，（B）[56]。