5-氨基吡唑作为熔融吡唑嗪设计和合成的前体

5-氨基吡唑与各种双亲电子部分的缩合导致吡唑嗪的形成，这是一组有趣的稠合杂环体系。为生物和药物勘探开发新的吡唑嗪合成路线是全世界研究人员的一个有吸引力的领域。本综述着重于过去十年中通过5-氨基吡唑作为前体通过广泛的有机反应合成不同取代的吡唑嗪的各种合成方法。

关键词： 5-氨基吡唑; 稠合吡唑衍生物; 吡唑并; 吡唑并嘧啶; pyrazolotriazines

已知吡唑及其衍生物具有显着的生物学和药理学活性，如：抗癌[1,2]，抗炎[3,4]，抗氧化[5]，抗菌[6-8]，镇痛[9]，抗病毒[10,11]，抗菌[12,13]，抗真菌[6]，抗血糖[ 14]，抗阿米巴[15]和抗抑郁[16,17]。考虑到巨大的生物学特性，吡唑是最广泛研究的含氮杂环核之一。融合的吡唑衍生物由与其它杂环部分连接的吡唑核组成，与分离的片段相比，它们能够表现出改善的药理活性。这些化合物目前用于几种市售药物，如Cartazolate（1），zaleplon（2），sildenafil（3），别嘌呤醇（4），indiplon（5），etazolate（6）等。（图1））。据报道，由于紧密的结构相似性，稠合的吡唑衍生物，特别是吡唑嗪模拟存在于DNA和RNA中的嘌呤碱基。

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图1：具有稠合吡唑环的药物的选定实例。

除了与融合吡唑相关的巨大生物学潜力之外，还需要对其合成潜力进行审查，以进一步改进和扩展利益。已经开发了各种努力来合成基于吡唑的稠合杂环。5-氨基吡唑已被广泛用作设计和构建具有潜在合成和药用价值的多种稠合吡嗪的有用合成子，即吡唑并[3,4- b ]吡啶7 [18]，吡唑并[1,5- a ]嘧啶8 [19]，吡唑并[3,4- d ]嘧啶9 [20,21]，吡唑并[3,4- b ]吡嗪10 [22]，吡唑并[5,1- c ] -1,2,4-三嗪11 [23]，吡唑并[1,5 - a ] -1,3,5-三嗪12 [24]，吡唑并[3,4- d] ] [1,2,3]三嗪13 [25]（图2）。

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图2：来自5-氨基吡唑的一些稠合吡唑嗪的典型结构。

我们和其他人发表了许多评论文章，强调了5-氨基吡唑[26-28]的合成和生物学方面以及稠合吡唑衍生物的合成[25]。然而，仔细阅读文献表明，据我们所知，迄今为止尚未报道5-氨基吡唑作为稠合杂环化合物前体的重要性。最近的文献显示对5-氨基吡唑衍生物的化学和生物活性的兴趣重新出现，导致几种已知的反应的改进和各种具有各种生物活性的稠合杂环衍生物的合成。考虑到5-氨基吡唑的合成重要性和稠合吡唑衍生物的合成需要更一般的收集，本文我们报告了过去十年中5-氨基吡唑化学的主要发展的详尽概述，用于设计和合成稠合的吡唑嗪。

5-氨基吡唑的典型反应性

5-氨基吡唑是具有三个典型亲核位点的多官能化合物：4-CH，1-NH和5-NH 2，具有以下反应性顺序：5-NH 2 > 1-NH> 4-CH。这些位置已被用于构建各种稠合杂环，其中5-氨基吡唑在与双亲电子体反应时经历环化和环加成。由于大量参考文献，讨论了5-氨基吡唑与各种试剂反应以构建具有吡唑的六元环。合成方法按照吖嗪环中杂原子数量的增加顺序排列。本综述中的系统安排探讨了为合成化学家提供实用指导以进行进一步研究的可能性。

吡唑并[3,4- b ]吡啶的合成

吡唑并[3,4- b ]吡啶是重要的稠合杂环，因为它们具有众所周知的合成和药用潜力，可作为良好的血管扩张剂[29]，降血压[30]，HIV逆转录酶抑制剂[31]，蛋白激酶抑制剂[32]，抗过敏[33]，抗氧化[34]和杀菌剂[35]。此外，吡唑并[3,4- b ]吡啶环系统是药物发现中的关键结构，并已成为许多药用重要化合物的主要成分。大量合成路线到pyrazolo [3,4- b吡啶及其应用在这方面引起了极大的兴趣。最常用的制备吡唑并[3,4- b ]吡啶的方法使用5-氨基吡唑作为合成前体[36-39]。无论该领域的实质性研究如何，研究人员仍然致力于提供方便的区域选择性合成方法，条件温和，反应良好[40,41]。

Aggarwal等人。[42]报道了通过5-氨基吡唑16与三氟甲基-β-二酮17在回流的乙酸中反应，区域特异性合成4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4- b ]吡啶18（方案1）。在同一报告中，其他区域异构体6-三氟甲基吡唑并[3,4- b ]吡啶20是在多组分无溶剂条件下通过肼14，β-酮腈15和β-二酮17的反应获得的。作为独家产品。通过HMBC，HMQC和19 F NMR研究明确证实了两种区域异构体的结构。作者提出三氟甲基-β-二酮在无溶剂条件下主要以酮形式17存在，而在溶剂介导的条件下，朝向携带CF 3基团的羰基碳的烯醇形式21是主要的。酮形式17通过5-NH 2基团（来自5-氨基吡唑16）攻击附着于CF 3的更亲电子的羰基基团而形成6-三氟甲基吡唑并[3,4- b ]吡啶20。（来自三氟甲基-β-二酮17），而烯醇形式21与5-氨基吡唑的亲核性较低的C-4反应，并导致形成4-CF 3产物18。由于NH 2基团与乙酸的反应，还观察到在溶剂介导的条件下乙酰胺19作为副产物的形成。

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方案1： 4和6-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4- b ]吡啶的区域特异性合成。

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