从反应性着手介绍有机化学的基本原理、综述及进展

具有 C2 对称轴的1，1'-联二萘酚( BINOL) 具有非手性碳的手性旋光构型， 此类分子的独特立体结构决定了分子兼具刚性和高的立体控制能力，以联萘酚为骨架衍生的一系列新颖的化合物以其优越的手性控制性能和手性催化剂方面的优良应用而备受关注。本文综述了具有手性联萘酚结构的磷酸化合物、联萘酚金属磷酸盐化合物、联萘酚膦化合物以及相关衍生物在不对称催化反应中的研究进展。

01背景介绍 

自然界的基本生命现象和相关定律都是由手性( 或称为不对称性) 产生的， 手性是自然界尤其是生命体的一个基本属性。生命物质如蛋白质、核酸、多糖等都是手性的，这些物质在生命体内均以某特定的单一构型存在， 完成相关的催化等特定任务。手性化合物的对映异构体虽然在结构上很相似，但对生物体而言，许多手性化合物的对映异构体会表现出不同的特性。因此在进行不对称药物等产品的合成过程中， 不仅要保证获得高产率产品，更要得到高纯度的单一异构体。

轴手性可认为是中心手性的延伸， 四个基团分两对围绕一个轴排列在平面之外的结构， 当每对基团不同时，该结构可能有不对称性，这种不对称性相对于手性碳结构导致的对映异构不同， 被称为轴手性对映异构结构。其中联萘酚是不对称催化反应中常见的一类轴手性配体， 以联萘酚为母体，合成的一系列衍生物以催化剂或手性配体的形式在不对称合成中发挥着重要的作用。

作为最具代表性的轴手性化合物， 外消旋的1，1'-联萘酚（BINOL）最早于1873年由 von Ｒichter 合成得到。自此，经过不断研究优化，已得到比较成熟的联萘酚合成方法。联萘酚一般经由 {attr}1213{/attr}萘酚氧化偶联获得，常用的催化剂为FeCl3，此外还可用 K3Fe (CN) 6 、铜-胺复合物、TiCl4或 Ｒu( OH) x /Al2O3进行反应。该方法合成的联萘酚为外消旋联萘酚，是左旋和右旋异构体的混合物。

单一手性联萘酚的合成则需要考虑对映异构体的问题，一般分两类方法: 一是通过手性试剂或手性环境诱导直接合成单一手性的联萘酚;二是先合成外消旋的联萘酚对映异构体， 然后进行拆分( 大多采用化学拆分) 获得光学纯的单一手性联萘酚。

联萘酚本身作为催化剂时不具有很好的活性，可能与其结构上的位阻较小有关，需要对其进行修饰才能应用于催化反应。最常见的是对 1，1'-联萘酚上 3，3'-位的修饰。3，3'-二芳基联萘酚在不对称反应中被认为是有机催化剂序列中最有价值的一类联萘酚化合物。实验证明， 联萘酚 3，3'-位的芳基取代物作为立体化学控制基团对催化性能起着至关重要的作用。这一重要的前体虽然制备方法有很多种， 但大都通过反应对苯环上的 C-H 键进行取代后偶联获得。取决于取代的基团及偶联的方法，这些方法往往可以分为几类相似的反应。这些反应虽都是常规反应且产率较高，但冗长的反应路线也造成了步骤复杂，总产率低且耗费时间较长，造成了此类复合物价格昂贵、实用性差等问题。

2014 年，Clark 组以简化步骤， 缩短时间为目的，创造性地在硼化反应与 Suzuki 反应之间加入添加物正己醛，采用一锅法反应，将反应周期从1 w 缩短至 24 h 之内，大大提高 了反应效率。

2016 年，Qu 课题组另辟蹊径， 通过采用配体 BI-DIME，从未经官能团保护的 3，3'-二溴联萘酚出发， 直接经 Suzuki-Miyaure 偶联生成 3，3'-二取代芳基联萘酚， 产率和 ee 值均较高( 99 /1 的对映异构体比例) ，并且大大减少了钯催化剂的用量( 最少可达5× 104) 。

伴随着上述合成工作的展开， 单一手性联萘酚衍生物的应用性研究方能顺利展开， 下面将围绕手性联萘酚类衍生物在不对称催化中的应用将最近的研究加以介绍， 希望能对联萘酚类催化剂在不对称催化反应方面的研究提供一定帮助。

02手性联萘酚磷酸类催化剂

手性联萘酚磷酸作为布朗斯特酸催化剂具有其自身的优势: 含有可生成氢键的布朗斯特酸酸点及路易斯碱点， 使联萘酚磷酸对碱性底物具有活化作用; 两个芳环共用一个轴，由于大体积位阻效应和磷氧键的束缚使两环不能自由旋转，从而具有一定的空间立体构型; 联萘酚骨架上有较多修饰位点( 如 3，3'-位) 可以引入不同取代基，以调控磷酸的手性环境及催化效果。并且和路易斯酸不同的是，联萘酚磷酸酯很容易保存，并且在空气中可以保存相对较长的时间。从工业化角度出发，催化剂应该对环境污染小并且适用范围广。常见的联萘酚磷酸酯催化剂， 能够催化多种有机反应， 最常见和最重要的有三类反应: Mannich 反应、Friedel-Crafts 反应及 Diels-Alder 反应。

2.1不对称Mannich反应

曼尼希( Mannich) 反应通常指含有 α-活泼氢羰基化合物与甲醛和二级胺( 或氨) 缩合， 生成 β-氨基( 羰基) 化合物的有机化学反应。一般醛亚胺与 α-亚甲基羰基化合物的反应也被看做 Mannich 反应。Mannich 反应在酸性条件下进行， 手性联萘酚磷酸催化剂作为质子来源使反应底物与H + 的反应受手性环境的影响，从而得到手性Mannich 产物。

2004 年，Akiyama 课题组报道了首例不对称 Mannich 反应。该反应以手性联萘酚磷酸 1a 为催化剂，以甲硅烷基烯醇化物与醛亚胺为反应原料， 获得了高产率( 高达 100% ) 和极好的对映选择性( ee 值高达 96% ) 。研究表明: 在联萘酚 3，3'-位引入芳基官能团，通过遮蔽磷酸部分，可有效地诱导不对称催化。该方法还为碳氮双键的不对称亲核加成反应提供了新的思路。

同年，Terade 课题组以手性联萘酚磷酸 1b为催化剂，催化了乙酰丙酮与 N-叔丁氧羰基( NBoc) 保护的芳基亚胺的不对称 Mannich 反应。催化剂用量仅为 1 mol% 时即可在2 h 内充分催化反应， 在室温条件下即可获得高产率 ( 最高 99% ) 和极好的对映选择性 ( 98% ee) 。作者还发现，对位有取代的芳基亚胺一般能得到好的对映选择性和产率。

2007 年， 龚流柱课题组以手性联萘酚磷酸 1c 催化了环己酮、苯胺和芳香醛的不对称Mannich 反应。催化剂用量仅 0．5mol% 就获得 99% 的产率和 98% 的 ee 值。作者还对手性磷酸的催化机理进行了推测， 认为磷酸的路易斯酸点和路易斯碱点能分别活化含 α-氢的羰基化合物和氨基转化为烯醇化物和亚胺离子化物。而且，研究发现芳香醛对位取代基的电子效应对立体化学结构有很大程度的影响， 数据显示供电子基团会降低对映选择性， 而吸电子基团则产生有利影响。

2008 年， Schneider 课题组用 1d 催化亚胺与烯醇硅醚的不对称 Mannich 反应，得到 94% 的产率和 92% 的 ee 值。催化剂用量为5 mol% 。最为重要的是， 将反应放大到克数级后，产率和 ee 值仍然保持不变， 因此该报道对规模化生产与制备具有一定的指导意义。

以上是近十年来手性联萘酚磷酸在不对称Mannich 反应中的应用， 手性磷酸催化剂的应用打破了以前只能用含金属的催化剂的不对称催化 Mannich 反应的方法。含有双官能团的手性磷酸既为反应提供手性环境、提高反应的对映选择性，又对底物起到活化作用、提高反应产率，是前途极佳的手性催化剂。

衡量催化剂性能的一个关键因素是能否重复利用。手性磷酸可以通过破坏氢键实现回收利用，但诸多文献均很少提及手性磷酸的后处理，这可能与操作难度和反应成本有关， 这方面还需进一步的探索。

2.2Friedel－Crafts烷基化反应

Friedel－Crafts( F－C) 烷基化反应是指芳烃与卤代烃、醇类或烯类化合物在 Lewis 催化剂( 如AlCl3、FeCl3、H2 SO4、H3 PO4、BF3、HF 等) 存在下，发生芳环的烷基化亲电取代反应。近年来随着手性催化剂的广泛研究， 作为碳碳成键最常用的反应，F－C 烷基化反应在不对称催化领域得到深入的研究。不对称 F－C 烷基化反应逐渐成为一种合成手性天然产物中间体的有效方法。

2004 年，Terade 课题组报道了一种新型的不对称 F－C 烷基化反应， 作者以手性磷酸 2a 为催化剂， 催化了2-甲氧基呋喃和 NBoc 保护的醛亚胺的不对称 F－C 反应， 得 到96% 的产率和97% 的 ee 值。 研究表明， 0.5mol% 的催化剂即可有效催化克量级规模的反应，而且 ee 值随着温度降低呈现上升趋势。

2007 年，Terade 课题组报道了首例由手性联萘酚磷酸活化富电子烯烃的不对称 F－C 反应。反应以2b为催化剂，不对称催化吲哚和 N-Boc 保护的烯胺( 作为富电子烯烃) 的反应得到 98% 的产率和 94% 的 ee 值。研究发现，高极性、非质子性的溶剂有利于改善催化活性和不对称诱导。

游书力课题组也在这一年报道了用 2c 催化吲哚与芳香亚胺化合物的不对称 F－C反应，催化剂用量为 10 mol% ，反应最短仅需 10 min 便可获得 93% 的产率和 99% 的 ee值。这是对手性磷酸催化剂研究以来反应时间最短的一个报道。

同年 Antilla 课题组也报道了用催化剂 2d 催化吲哚与芳基酰亚胺的不对称 F－C 反应， 得到了 98% 的产率和 96% 的 ee 值， 催化剂用量为5% ，并且底物取代基的电子效应对产率和 ee 值均无大的不利影响。

同年， 周其林课题组也报道了用 2e 催化吲哚 与 α-芳 基 烯 酰 胺 的 不 对 称 F－C 反 应，得到高产率( 99% ) 高 ee 值( 97% )的含季碳原子的手性胺。研究表明， 吲哚和烯基酰胺上的氮原子所连的氢原子对 F － C 反应中手性磷酸活化反应物起着至关重要的作用， 这与反应底物与磷酸能否形成氢键有关， 作者通过实验也证明了这一点。研究还发现在烯基酰胺中芳基间位和对位取代基的电子效应对对映选择性影响甚微，但邻位取代基却强烈地降低反应性和对映选择性，作者猜测这可能与空间位阻效应有关。

2009 年， Dixon 课题组用 2f 催化 N-酰亚胺分子内不对称 F － C 反应， 一锅法实现了环的加成，最高得到 99% 的产率和 99% 的ee 值， 而且当催化剂用量降至 1 mol% 时， 仍能高效催化。

自 2004 年手性联萘酚磷酸催化剂的初次应用，其在不对称 F－C 反应中的应用一直备受关注。它改变了以往常规 Lewis 酸催化剂在反应过程中的不足: 杜绝了因金属路易斯酸催化剂存在而产生的有毒金属副产物， 为反应提供更佳的手性环境等，在合成天然产物中间体的过程中，不对称 F－C 反应发挥着重要的作用。

2.3Diels-Alder反应

狄尔斯-阿尔德反应( Diels-Alder reaction) 是一种环加成反应， 是有机化学合成反应中非常重要的形成碳碳键的手段之一， 也是现代有机合成里常用的反应之一。该反应有丰富的立体化学呈现， 兼有立体选择性、立体专一性和区域选择性等，并广泛应用于复杂天然产物的全合成当中。

2006 年，Akiyama 课题组以氮杂丁二烯与富电子烯烃为原料，报道了用 3a 催化的反电子需求的不对称 Aza-Diels-Alder 反应， 得到 95% 的产率和 97% 的 ee 值， 以 10% 的催化剂用量高效获得四氢喹啉衍生物。

在制备哌啶酮衍生物过程中， 考虑到原料Brassard's 双稀的高反应活性及在强酸存在下的不稳定性，Akiyama 课题组于 2006 年又以手性磷酸吡啶盐 3b 作为布朗斯特酸催化剂，在弱酸环境下高效地催化了 Brassard’s 双烯和醛缩亚胺的不对称 Aza-Diels-Alder 反应， 催化剂用量仅为 3mol% ，得到 91% 的产率和 99% 的 ee 值，进一步拓宽了手性磷酸催化剂的应用范围。

2009 年， Terada 课题组用 3c 催化了乙醛酸酯的不对称杂环 Diels-Alder 反应，得到 95% 的产率和 99% 的 ee 值，催化剂用量为 5mol% 。研究发现， 手性磷酸催化剂 3， 3'-位官能团的位阻效应及二烯与乙醛酸酯间的空间排斥作用对成环选择性有较大影响。

自 2004 年 Akiyama 课题组首次报道了手性联萘酚磷酸催化剂的合成及应用以来，十几年间，该类催化剂在不同反应中被大量应用， 取得了一系列重大成果。随着不对称催化的不断研究， 在保证产率的同时为得到更好的对映选择性， 手性催化剂也在不断地改进。

2011 年 Hu 课题组以 SPINOL为基础合成手性磷酸 SBPA，通过催化一系列反应， 在保证产率的同时， 得到了比联萘酚磷酸催化剂催化相应反应时更好的对映选择性。文中对此做出了说明， 这是由于SPINOL 拥有更刚性的手性骨架。

而在 2014 年，Toste 研究组报道了利用手性磷酸和氨基酸酯共催化的不对称氟化反应。氨基酸酯活化羰基使其生成烯胺， 手性磷酸作为相转移催化剂与亲电性氟化试剂 Selectfluor 形成离子对，成功实现了羰基 α-位的不对称氟化。除此之外，钌、铑与手性磷酸共催化体系也应用在不对称反应中。虽然新型催化剂层出不穷， 但限于研究的时间及范围，并不能广泛应用于通用反应中，所以在一定程度上手性磷酸催化剂仍是手性合成中最常用的催化剂之一。

03

金属联萘酚磷酸盐在不对称催化中的应用

随着不对称催化的广泛研究， 科学家发现在经典不对称反应中催化效果良好的手性联萘酚磷酸催化剂在一些非典型反应中效果并不是很好。近年来，手性磷酸的共轭碱已作为一种有效的催化剂应用在不对称催化当中， 并被称为不对称抗衡离子主导的催化剂( ACDC) 。通过这一概念，阳离子中间体能被一个手性抗衡阴离子结合到催化剂中来实现高对映选择性。手性抗衡离子催化剂最主要的用处之一便是结合了金属催化剂， 阳离子中间体能与手性抗衡阴离子形成一个紧密离子对，从而高效地催化不对称反应进行。

2011 年， Hennecke 课题组以手性磷酸钠盐 4a 为催化剂，不对称催化了烯二醇化物的卤醚化反应，实现了一种新颖的去对称的卤环化反应。在该反应中， 钠盐催化剂起到了路易斯碱的作用， 活化 N-碘代吡咯烷酮( NIPyr) 并得到不错的产率( 82% ) 和 ee 值( 71% ) 。

2012 年， Masson 课题组同时采用无金属手性磷酸和手性钙磷酸盐 4b 作催化剂，均高效地选择性催化了烯胺基甲酸酯的亲电 α-溴代反应。巧妙的是， 通过切换两种催化剂，可以简单且高效地得到单一的对映体。

2013 年，Akiyama 课题组以手性磷酸与铜离子组成的手性离子对作催化剂 4c，催化了邻炔基苯酮化物的分子内环化 /不对称转移氢化的串联反应， 并取得优秀的产率和对映选择性。

2014 年，Terada 小组报道了手性磷酸银离子对邻炔基苯酮催化下的分子内关环 /不对称氢化串联、反应， 取得了优秀的收率和对映选择性。

同年， 华东理工大上学张军伟在其博士论文中使用联萘酚衍生的手性磷酸银 4e 实现了邻芳基炔亚胺环化和吲哚的 F－C 烷基化串联反应，合成 1-二氢异喹啉化合物， 得到中等到优秀的产率和对映选择性。

2014 年，Antilla 课题组首次报道了用联萘酚磷酸锂盐 4f 催化内消旋环氧化物与芳基硫醇的去消旋化反应。得到 97% 的产率和 96% 的 ee 值。这是首次用金属联萘酚磷酸盐活化环氧化物的反应， 为不对称诱导开环反应提供了新的研究思路。

2015 年，Wang 课题组报道了一种新的手性双金属催化剂 4g，这种催化剂可以通过混合金属路易斯酸和金属联萘酚磷酸盐的溶液而轻易得到。并且这一手性双金属催化剂的酸度可以改变金属路易斯酸或金属联萘酚磷酸盐来调整。通过不对称催化五、六、七元环酮、不饱和酮酯和芳胺的氮杂 Diels-Alder 反应， 得到较高的产率( 94% )和极好的对映选择性( 99% ) 。

综上所述，可以看出，金属离子本身不参与催化，催化的核心是联萘酚磷酸负离子。

04作为配体在不对称催化中的应用

手性联萘酚磷酸酯-金属络合物以磷酸酯为配体，通过自身手性影响催化中心的环境。在有机合成中，我们时常接触到过渡金属作催化剂的反应，但在不对称催化反应中，过渡金属催化剂作为小分子催化剂不能提供手性环境， 这对于非手性底物合成手性产物来说存在很大困难。因此为了在不对称催化反应中同时获得高反应活性和高对映选择性，除需优化反应参数外，最关键的就是配体的设计。联萘配体与过渡金属催化剂相结合，在催化过程中充分挥联萘骨架立体控制能力，保证了反应底物只能从特定位置与催化剂发生作用，实现了手性的催化。近年来，联萘配体在很多类反应中得到广泛应用。

季碳立体中心在许多具有生物活性天然小分子中广泛存在， 其不可估量的药用价值引得科学家的持续关注。到 2004 年， 对这类研究还很少。这之后随着研究的深入， 逐渐在多领域取得成就。

催化对映选择性的环加成反应如今已被广泛应用于季碳立体中心的形成当中， 2011 年 Trost课题组在采用 Pd-TMM 复合催化亚丙基羟吲哚与 TMM 供体的选择性环加成中加入联萘膦配体直接获得季碳手性中心并得到最佳的产率和对映选择性。

无环多烯的对映选择性环化在近十年也得到很大发展，2004 年，Yamamoto 课题组描述了多例在一定化学计量数目的质子酸存在下由 SnCl4和联萘酚衍生配体络合物催化的对映选择性多烯环化; 2014 年，在此基础上，Corey 课题组用SbCl5和( Ｒ) -O，O'-二氯联萘酚复合物实现了多烯环化的简单全合成。

过渡金属催化剂在实现对映选择性有效催化多烯环化反应中起到非常好的作用。尤其具有应用前景的是 Carreira 课题组报道的铱催化烯丙基醇前体的多烯环化反应(其中用到的膦配体如L2) 。

2009 年， Buchwald 课题组利用 Pd( dba) 2和联萘酚膦配体( L3) 做催化剂， 高效地催化溴代二芳基胺前体生成四环胺。

在实现潜手性环戊烯 1， 3-二酮的去对称化反应中 Aikawa 等采用铜催化的二烷基锌或有机铝试剂的对映选择性加成， 并在加入联萘酚磷酰胺配体( L4) 后达到最佳催化效果。

此类反应的关键点在于配体的结构， 结构上的微小变化可能带来巨大的效应， 值得进一步探索，这也是下一步研究的重点。

05总结

本文针对联萘酚手性磷酸、联萘酚手性金属磷酸盐以及联萘酚衍生物-金属络合物三类联萘酚类催化剂在有机催化反应中的应用。通过综述近十年的研究进展不难发现， 联萘酚手性磷酸作为布朗斯特酸在不对称催化中的研究最为丰富，且已日趋成熟， 但以此为基础的反应仍被广泛应用; 相比较而言，金属联萘酚磷酸盐和联萘酚衍生物配体与过渡金属催化剂形成的共催化体系在近年来的不对称催化中受到更多关注， 我们有理由相信，未来以联萘酚为骨架的衍生物在不对称催化中仍具有广阔的前景。