编译：顾金梦
校对：冯霄婵
沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心
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过去的半个世纪中，制药行业一直采用“批量生产”方式生产。在美国新药和创新药物的发现、研发和生产领域，批量生产发挥了重要作用。然而，随着时间的推移，许多人已经意识到，批量生产不一定是最有效生产方式，也不是能确保产品质量的最佳方法。此外，随着生产技术逐渐进步，制药行业已经开始探索用连续生产替代批量生产。
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连续生产是什么？
连续生产（continuous manufacturing, CM）是指24小时连续运行不间断生产，相对于批量生产而言是一种新技术，可以真正地使药品生产过程更可信和高效。某些情况下，使用批量生产需要花费一个月时间完成，而使用连续生产可能只需要几天。连续生产对患者和制药行业的好处十分显著，不仅可以缩短生产时间，还能提高生产效率。连续生产通过更灵活的测试和控制措施减少生产故障，以此防止药品短缺。连续生产可应用于整个生产过程，或仅应用于生产过程中的某些特定操作，生产商可根据产品和业务的需求来定制连续生产。
连续生产遇到的问题
连续生产这种现代化技术的价值越来越引人注目，其潜在的优势已经被接受，但在制药行业为何没有广泛采用连续生产方式？
质量问题是重中之重。虽然FDA支持制药行业的创新，但其主要关注点将始终是“以最高质量标准生产药品”，因为药品生产质量下降可能会显著影响患者护理，导致产品召回且有害患者健康。
生产商担心实施新技术可能会增加额外的监管责任和/或影响审批进度（甚至影响审批决定）。FDA监管咨询公司Greenleaf Health的法律法规事务部部长John Taylor解释说：当FDA开始倡导采用现代化的连续生产技术时，行业舆论倾向于认为连续生产受到政府高级官员支持，但如果FDA内部对采用连续生产仍有分歧，认为其不符合GMP的话，高级官员支持也无济于事。药品生产商会密切关注FDA对连续生产问题的态度，从而避免陷入监管危机。连续生产面临两种危机：第一，如果产品还没有上市，生产商必须在获批前证明企业会按照GMP生产药品，确保商业生产时的安全性和有效性。由于这个原因，一些企业会继续使用批量生产方法，因为他们担心采用新生产流程可能不符合GMP，导致会产品不被批准。第二，生产商应对获批并上市的产品承担潜在的监管危机。 例如，在疫苗已经按照批量生产流程安全生产了20年，已建立并维持了产品的安全性和有效性的情况下，若FDA认为改变生产流程而使用现代化的连续生产方法不符合规定，则公司可能会受FDA监管处罚。在最糟糕的情况下，FDA可能会勒令停产或扣留不合格产品，直至企业生产符合规定。
其他因素包括可能会导致药品短缺。产品或产品质量缺陷可能是生产中断和产品供应水平有限主要因素。 2012年左右，制药行业药品短缺趋势日益显著，令人担忧。在某些情况下，生产商自愿停止生产以改善质量。还有一种情况，停产由生产过失或某些生产方法无效造成，将导致产品质量缺陷。
FDA鼓励连续生产
FDA鼓励与有兴趣使用连续生产的公司合作推行这项技术。 FDA的新兴技术团队（Emerging Technology Team，简称 ETT） 协助想实施连续生产技术的公司生产新药和现有药物。已经有两家公司实施了连续生产，并从初期与ETT合作中获益。 Vertex公司的囊性纤维化药物Orkambi (lumacaftor/ivacaftor)自2015年7月批准以来一直使用连续生产方式。2016年4月，扬森的艾滋病毒药物Prezista（darunavir）从批量生产转变为连续生产，是企业与FDA成功直接合作的又一个例证。
目前，许多公司正在评估其运营情况以备连续生产，有些公司已经研发出在生产过程中采用连续生产技术的具体方法。鉴于这些新变化，FDA希望提供一个明确的原则框架，鼓励企业创新和实施连续生产。FDA正在与企业沟通，同时希望更多国外监管机构参与，在全球推行连续生产技术。
连续生产是未来的生产趋势
生产方法的转换不仅要求与时俱进，还要求保证药品质量。实际上，严格根据生产过程是否符合GMP规定来计算质量价值存在管理局限，生产商或许对连续生产的价值定位太过狭隘，只根据生产过程是否具有伤害性判断产品的质量，会对连续生产的问题得出错误结论。制药行业对公共卫生有重大影响，如果整个行业能够其积极改善药品质量，则将会得到最大的收益。
成本问题与质量问题同等重要。对于生产商来说，不一定完全采用或完全不采用连续生产。购买新软件和采用新系统必然产生有前期成本。若不愿意采用完全一体化的连续制造流程，也可以像Finesse公司一样混合生产，即部分连续生产和部分批量生产。这样不需要对新系统进行全面投资，但仍具有一定优势。
企业应如何逐步采用连续生产方式？
首先，回顾FDA迄今为止发布的连续生产的法规文件，这不仅可以帮助企业了解FDA的监管要求，还可以减轻对能否实现连续生产的疑虑。而后，与FDA进行关于连续生产技术的沟通，根据FDA的要求作出调整，并提供切实的反馈意见。这样双方可以提前处理和讨论连续生产方法的引入障碍及由此带来的药品批准问题。最后，寻找能够既能生产出好质量的药品，又能开发技术和设备的供应商。此外，理想的供应商不仅仅是帮助设计和开发流程，还要在FDA批准后，继续开发新生产方法。
通过以上步骤，生产商可以将生产方式逐步转变为连续生产，实现FDA和公众对药品质量的期望。
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