前几天药研所开会，重点学习了最近国家药监局公布的一些新的规章制度，严格规定了药学研究资料的一些新的直接退审的情况，并加大了处罚力度，增加了新药与仿制药的注册费用。新一轮的政策给人感觉药监局来势汹汹，作为药学研究的工作者，都会觉得工作难度陡增。正如xx会上所说，按照之前的技术要求，所做的药学研究都未必完全达标，现在严格了药学研究的要求，情况更加严峻。
回顾药学研究的发展历程，我国化学药品注册药学研究技术要求是在2003年起步，在2008年调整，2009年重新整合，发布了十余项和药学研究相关的技术指导原则，但是当时比较重视质量标准对药品质量控制的作用，忽视了生产过程中对保证药品质量的重要作用。基于这种情况，药监局逐步完善技术要求，引入了系统质量控制理念，并提出了质量源于设计（QbD）的理念。如今又严格了
但是作为药学研究工作者，单靠理念并不能完成相应的研究工作，与之匹配的是对应的一套研究方法。药学部分（CTD）给我们提供了一个格式文件，从中可以看出每个模块的研究内容。比如合成工艺部分，包括了工艺放大研究、关键工艺步骤及工艺参数的界定和控制、杂质谱的分析和研究等。但是，工艺放大研究怎么做，怎么科学性的进行关键工艺步骤及工艺参数的界定和控制。为此，我曾经请教过我们合成室的xx，确实认识到了自己在工艺研究中所犯的一些错误，但是仍然没有一个系统的研究思路。
也是由于开会的原因，重新翻看相关的原料药开发工艺的技术资料，突然有了以前没有的感悟，以前认为的没有必要去做的工作，现在看来是必不可少的。细细看来，不由得想到了一次和四环制药的一个朋友聊天所提到的，他们一个项目，有十几个人在同时做，当时我还在感叹为什么会这么多人，现在看来，假如按照我所看到这份华海药业所提供的技术资料来研究，每个人都会有各自的工作内容。下面我也总结了一些资料的内容，同时这也算是我们研究所的一部分工作。
一、打通路线时的工作内容：
1、合成：按照路线拿到产品 确定合成步骤
2、分析：前期中间体分析：NMR,Mass
3、{attr}1218{/attr}进程监控：快速液相色谱通用方法
4、原料、中间体和成品：初步建立日常分析方法雏形
这四部分工作，我对快速液相色谱通用方法相当感兴趣，因为我所知道的外包公司，康龙化成和药明康德，日常的反应监测一是TLC，另外一个重要的方法就是快速液相色谱检测，同时还配备了质谱分析，这对于合成工作者来说，作用无疑是巨大的。但是相对于各大药厂研发中心，应用的并不普遍，具体原因不再赘述，但是针对现在越来越严格的药学研究技术要求，这种方法势必成为趋势。相对于最早采用TLC控制产品质量，到现在的HPLC等检测方法控制其产品质量，已经说明检测手段的重要性。
二、晶型研究：
1、晶型筛选的工作越早启动约好
2、晶型筛选样品来源：小试合成样品、外购样品、从制剂中提取
相对于这部分内容，我想说明的是，现在我所了解到的工作顺序，都是工艺基本确定了，才会进行晶型研究，甚至是晶型研究在放大验证的时候才开始进行。按照我对技术资料的理解，从其样品来源上看，原料药的晶型研究其实可以作为一个独立的项目进行研究，而不是与其他研究内容有先后之别，这样也大大提高了研发的效率。之前写过一篇关于药物晶型的文章，其实药物晶型的研究也是一项繁琐细致的工作，往往尝试大量的条件依然得不到目标晶型，在很偶然的情况下却得到了，这其实也是科研的风险性，而其乐趣也在其中。对于如何降低这种风险性，以后整理完资料希望有机会和大家分享。
三、工艺优化：
采用文字来说明这部分内容太过麻烦，直接上图，无图无真相么：
针对图表详加解释没有必要，看懂的人不用讲，看不懂的人讲也用不到。但是针对搞合成的人，还是有必要细细体会的。很惭愧我在刚一毕业的时候，接触到这样类似的培训的时候，认为这种都是高大上，讲给别人看的东西，现在突然发现，这种优化工艺的思路其实就是为了保证工艺研究的科学性，也体现了质量源于设计的理念。
工艺优化的研究工作（合成方面），远不是一个人所能轻松完成的，单单正交试验确认关键参数那一项，重复繁琐的实验就可以花费合成人员的大量时间，这也是我为什么理解了四环制药的朋友所说的一个项目十几个人的原因。人员不足的情况下，还要保证项目要按时尽快的完成，缩减试验，编造资料的情况自然也会屡有发生。这种情况并不少见，因为研究不充分，研究资料真实性问题发补的也大有案例，但是现在已经变了，研究资料造假不说，研究不充分也会直接退审。这无疑加大了企业研发的风险。而降低这一风险的对策，有一个方法就是按照上图所示进行工艺研究。
当然，对于有着丰富药学资料的研究工作者，有着自己一套完整科学的研究方法，但是上图也是提供了一种研发思路。有一句话是条条大路通罗马，工艺研究本身就是一个复杂的系统工程，解决的方法也千差万别，照搬框框做实验，最终也不一定能得到适宜的生产工艺。
工艺优化既然称之为一个工程，包括的方面自然很多，而第一个就是确定起始原料。俗话说巧妇难为无米之炊，但是米与米也是千差万别，玉米不可能做出高粱的味道，同样，不同供应商的原料，谁也不能保证工艺的重现性，这也是对起始原料进行研究的原因。对于起始原料的要求罗列如下：
1、商业化可供的一般化学品，市场上至少有2-3加以上的生产商供应
2、反应步骤，在起始原料和最终的中间体之间至少2-3步，而且有相应的纯化和分离的步骤
3、手性形成前的物料作为SM
这是技术指导原则上的一般要求，但是满足了这些，依然不够，还要按照下面作如下研究：
一、根据起始原料中杂质对下一步反应的影响确定起始原料的关键质量属性
二、在优化过程中，使用不同质量的起始原料进行平行试验，考验工艺的耐受性并根据相应的结果以及供应商的质量情况确定其实原料的杂质指标
这部分内容属于起始原料的关键质量属性研究，但是好多企业研究人员并不会对这项工作重视，甚至是不去做研究，但是套用那句流行的话，规定就在那，你看或者不看，它还在那，不离不弃。也许以前不做行得通，但是没有人会保证现在或者以后不做也行得通。
现在要完成这项工作，我们需要什么，我所罗列的是准备工作：
1、研发人员合成购置相应的杂质
2、分析人员开发检测方法
3、供应链培育合格供应商
这是准备工作，准备好了，合成人员才可以大张旗鼓的开展这部分工作，好吧，最麻烦的事情就不说了，为了避嫌，合成人员就不必罗列自己所需要做的一系列工作了。
对于起始原料做这种研究，那中间体的关键质量属性其实不言而喻，同样更加重要，它的研究内容罗列如下：
1、考察中间体杂质最高承受量，为制定中间体质量标准提供依据
2、考察中间体物料的暂存时间，为大生产时间安排 提供依据
原谅我啰嗦，对于工艺优化，实际上是一个枯燥系统的工程，我没有能力把他描述的很有趣味性， 只能采取罗列的方法显得有一些条理，但是我所写的这些内容，至少是我认为在部分企业中，做的是很不充分的。
药物研发是个漫长的阶段，如何提高研发效率，避免重复工作其实是每个企业都会面临的问题。而华海药业的培训资料里面的建议就是分阶段的总结报告，如：小试总结、质量风险分析报告、分析方法研究报告、专利报告、产品的关键质量属性以及控制策略报告等等。把每个重要的研究内容都形成报告形式，不会因为人员更替或者其他原因导致重复性后者无效的工作。
文章就写到这里，但是关于工艺优化的内容，我只是开了一个头就戛然而止了，长篇累牍不太适宜，这里也不是专业学习材料，只是和大家共同分享一下自己的一些学习资料。很感谢xx给我这个机会，督促我写一篇文章，让我自己也同时复习了一下专业知识。
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