标题：钯催化芳香酮对位的二氟甲基化反应
作者：GuangliangTu, Chunchen Yuan, Yuting Li, Jingyu Zhang, and Yingsheng Zhao* (Angew. Chem.Int. Ed. 2018, 57, 15597-15601)
导语：
芳香酮骨架常见于一些天然产物和药物分子，如羟苯甲酮，酮洛芬，扎托布洛芬和普罗帕酮。另一方面，氟化学是当今研究领域的热点，在药物分子中引入含氟基团一直是改变其生物活性的重要手段。二氟甲基的存在化合物中的基团可以增强代谢稳定性，构象和偶极矩变化，以及增加邻位基团的酸度。因此，探索芳香酮选择性的C-H键直接官能化的新方法，特别是芳香环上C-H键的二氟甲基化，对于新药的研发而言极具重要性。二氟甲基化反应作为当今研究领域的热点，苏州大学化工与材料科学学院赵应声课题组近日报道了利用BrCF2COOEt在零价钯催化下芳基酮对位的直接二氟甲基化反应，实现了过渡金属催化下对BrCF2COOEt的高效转化（图1）。
图1. 零价钯催化下芳香酮对位的直接C-H二氟甲基化
主要内容：
在过去的几十年中，直接在芳香族化合物上引入氟原子的各种方法已被广泛探索。例如，在2001年Chen课题组开创性的报道了在连二亚硫酸钠存在下富电子芳族化合物与全氟烷基氯化物的氟烷基化反应。后来，Fuchigami, Yamakawa, Ohtsuka和Shen等人又进行了广泛的研究，特别是芳香环的二氟亚甲基化反应。这些研究表明，一般芳香或杂环化合物通常都具有很差的选择性，因其内在的电子效应，反应得到多种邻、间或对位的氟化产物，（图2a）。直到最近，关于芳烃的位点选择性C-H二氟甲基化的研究才得以进行初步的探索。例如，Ackermann课题组报道了一种钌催化下2-芳基吡啶衍生物的间位选择性C-H二氟甲基化反应。赵应声课题组报道了通过调节定位基团的配位能力，实现了乙酰苯胺和酮肟的对位选择性的二氟甲基化。但是，直接对位选择性的芳香酮的二氟甲基化，仍然充满挑战。近日赵应声课题组报告了四（三苯基膦）钯催化芳香族的高度对位选择性直接二氟甲基化反应，该反应具有良好底物范围和官能团的容忍性（图2b）。
图2. 芳香类化合物的直接C-H二氟甲基化
作者选用苯乙酮和BrCF2COOEt作为模型底物，对反应条件进行优化(表1)。经过对催化剂、碱、配体和溶剂等因素系统筛选后得到最优的反应体系为以Pd(PPh3)4为催化剂、KOAc作为碱、n-hexane为溶剂、温度为140 ℃，在此体系下，加入了AgF作为助催化剂使得分离产率达到78%（p/m = 21:1）。加入了AgF优化思路来自于Nakao课题组报道的关于苯甲酰胺、二芳基酮和芳基砜的对位选择性烷基化反应，使用镍作为催化剂和铝化合物作为助催化剂。故作者选用AgF作为路易斯酸从而提高了对位选择性。
表1. 条件优化
接下来，作者对该反应的苯乙酮的底物普适性进行了研究，发现所用的芳香酮类化合物在该反应中都可以很好地兼容，包括一系列环状芳香酮和二芳基酮。值得注意的是，给电子能力强的取代基对反应有利，空间位阻效应对反应产物的产率基本没有影响（图3）。另外，作者利用该策略成功的合成了一些药物分子的二氟取代衍生物。
图3. 芳香酮的底物拓展
基于先前报道和一些机理探究实验，作者推测零价钯或一价钯与BrCF2COOEt进行单电子转移得到二氟甲基自由基，同时产生一价钯或者二价钯（图4）。二价钯作为弱路易斯酸与苯乙酮的羰基配位得到中间体I，从而提高了芳环的活性。中间体I捕获二氟甲基自由基得到中间体II，中间体II在二价钯的作用下进行单电子转移并芳构化得到产物3a，同时产生的一价钯继续参与催化循环。
图4. 反应机理
总结：
赵应声课题开发了一种通用且实用的芳基酮对位的直接二氟甲基化反应，以Pd(PPh3)4为催化剂，合成了相应的对二氟甲基化产物，产率中等至良好。而且，成功引入了二氟亚甲基（CF2）引入到几种知名药物，如羟苯甲酮，酮洛芬，扎托布洛芬和普罗帕酮。