标题：铜催化非活化烯烃与烷基卤化物的分子间Heck偶联反应
作者: Chunlin Tang, Ran Zhang, Bo Zhu, Junkai Fu, YiDeng, Li Tian, Wei Guan,* and Xihe Bi*(J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 16929-16935)
报告人:倪鹏辉
导语：
Heck偶联反应是构建碳碳键的重要方法之一，但是关于非活化烯烃与烷基卤化物的分子间Heck偶联反应研究鲜有报道，主要是由于存在如下问题：1)烷基卤代烃(Csp3杂化)与金属催化剂氧化加成难度较大，且氧化加成后形成的碳-金属物种容易发生自身的β-H消除；2)反应形成的碳碳双键存在区域选择性的问题，往往会得到多种不易分离的区域异构体。近日，东北师范大学傅俊凯副教授课题组与毕锡和教授、关威副教授等合作，在这一领域取得了突破性进展，首次实现了铜催化非活化烯烃与烷基卤化物的分子间Heck偶联反应，高区域和高立体选择性地得到了烷基烯烃偶联产物。相关成果在线发表于J. Am. Chem. Soc.(DOI: 10.1021/jacs.8b10874)，并被选为当期封面。
主要内容：
非活化烯烃与烷基卤化物的偶联是Heck反应中极具挑战性的一类课题，关于此类反应的文献报道较少，目前仅有数篇关于分子内Heck反应的报道。例如，Fu课题组首次实现钯催化的分子内烷基Heck反应(J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11340)。Alexanian课题组利用钯催化的单电子转移(SET)过程实现钯催化自由基的烷基Heck反应(J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20146; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 11595)。Oshima, Pan, Carreira, Cuerva以及Jarvo等课题组分别利用钴催化、镍催化、镍/钛共催化等策略实现了烷基卤化物的分子内Heck反应。本文通过铜催化的单电子转移过程产生烷基自由基型来抑制β-H消除；同时引入导向基团增强非活化烯烃的活性，控制反应的区域选择性，成功得到了高区域、高立体选择性的烷基烯烃偶联产物(图1)。
图1.铜催化非活化烯烃与烷基卤化物的分子间Heck偶联反应
作者以含导向基团8-氨基喹啉的末端烯烃和2-溴异丁酸乙酯为模型底物，对反应条件进行了优化。反应在最优条件下以82%的收率、12:1的区域选择性得到了非异构烷基烯烃为主的Heck偶联产物。作者考察了一系列含有不同官能团的烯烃底物(图2)，首先对烯烃α位烷基取代的底物，如正丁基、异丙基取代的末端烯烃进行考察，这些底物均能以较高收率得到目标产物。接着，作者发现α位带烯基、炔基或者芳基的烯烃底物，都能顺利进行反应，证明该反应具有良好的官能团容忍性。此外，作者还对α位被两个甲基取代的烯烃以及双键位于六元环内的烯烃底物进行了研究，其均能以较高收率得到单一的目标产物。值得一提的是，对于β位被甲基取代的烯烃底物，除了得到预期的偶联产物3p之外，还有少量异构产物3p''生成。
图2.烯烃底物的考察
随后，作者对烷基卤化物的底物适用范围进行了探究(图3)。大多数非环取代的烷基卤化物都能以较高区域选择性得到目标产物，四元环和六元环取代的卤化物区域选择性略差。同时，该反应对烷基、芳基、烯基、炔基等官能团的容忍性非常好。对于带有两个吸电子基团的α-溴代物，反应也能够非常好地进行。除了三级卤化物之外，二级和一级卤化物也能以较高选择性得到相应的偶联产物。作者还对该反应的烷基烯烃偶联产物进行了克级制备与衍生化应用研究。衍生化涉及了脱除8-氨基喹啉导向基团、钯碳氢化反应、Sharpless双羟基化反应、酯基和酰胺基的还原反应等，这充分证明了该Heck偶联反应产物在天然产物以及药物分子合成中具有极大的应用潜力。
图3.烷基卤化物底物的考察
最后，作者提出了可能的反应机理(图 4a)。首先，一价铜Cu(I)与非活化烯烃底物1a进行配位形成中间体M1，同时烷基卤化物与Cu(I)经过单电子转移形成烷基自由基M3与Cu(II)中间体M2；接着，经过烯烃的迁移插入，烷基自由基加成到双键上，新形成的碳自由基与Cu(II)结合，形成三价铜中间体M4。最后，经过协同的Hb−Br消除得到主要产物非异构烷基烯烃3a，经过协同的Ha−Br消除得到次要产物异构烷基烯烃3a'。为了充分理解该反应过程中高区域选择性产生的原因，东北师范大学化学学院关威副教授等人利用密度泛函理论(DFT)计算化学手段(图 4b)，说明了二甲基亚砜作为溶剂在协同的H-Br选择性消除过程中起到的关键作用。DFT计算结果表明，当三分子二甲基亚砜与中间体M4结合时，协同的Hb−Br消除的能垒(10.9 kcal/mol)比Ha−Br消除的能垒(13.9 kcal/mol)更低，因此更利于Hb−Br消除，从而使得该反应得到以非异构烷基烯烃为主的偶联产物。
图4. 反应机理研究和DEF计算结果
总结：
傅俊凯副教授通过铜催化单电子转移过程产生的烷基自由基抑制了β-H消除，利用导向基团增强非活化烯烃的活性和控制反应的区域选择性，首次系统性地实现了非活化烯烃与烷基卤化物的分子间Heck偶联反应。该方法提出溶剂分子协助的H−Br消除机理，高区域、高立体选择性地得到了烷基烯烃偶联产物。底物适用范围宽泛，一级、二级和三级烷基卤化物以及多种类型的非活化烯烃均能够适用于该反应，极大地拓展了Heck反应的范围。