试剂控制的2-氨基苯并噻唑与β-酮酯和β-酮酰胺的区域间分子环化

已经开发了两种用于β-氨基苯并噻唑与β-酮酯和酰胺的分子间环化的区域方法，由所用的试剂控制。使用布朗斯台德碱KO t- Bu和CBrCl 3作为自由基引发剂，苯并[ d ]咪唑并[2,1- b ]噻唑通过β-酮酯部分的α-碳和酮碳的攻击而合成。相反，转换为路易斯酸催化剂In（OTf）3，导致在两个羰基上的区域选择性亲核攻击形成苯并[4,5]噻唑并[3,2 - a ]嘧啶-4-酮。

关键词： 环化; 稠环系统; 铟; 基; regiodivergent

β-酮酯是通常用于杂环合成的通用底物，具有亲电子酮和酯部分以及亲核α-碳。在它们的互补偶联伴侣存在下，它们可以作为双核心[1-4]，亲电子体[ 5-7]或ambiphiles [8,9]。此外，它们可以与离去基团预先官能化[10-13]，从而转变为亲电试剂[14-16]，或用氧化剂转化为α-自由基碳[17-19]。β-酮酯也便宜，丰富且可商购，使其成为有吸引力的底物。

在我们不断努力开发绿色和原子有效的方案中，我们采用无过渡金属的方法，通过偶联β-酮酯或其衍生物，苯基丙酮，一锅法合成咪唑并[1,2- a ]吡啶和噻唑胺。和苯基吡啶类，氨基吡啶[20,21]和硫脲[22]。该策略涉及使用CBrCl 3作为Br源原位溴化α-碳。这种原位卤化策略已用于合成喹喔啉[23]，恶唑[24,25]，吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑[26]，咪唑并[1,2- a ]吡啶[27-30 ] ]，噻唑[31,32]和苯并噻唑[33,34]。对于弱碳酸氢盐碱，不会发生α-碳的直接溴化。相反，Br通过其耦合伙伴穿梭到α-碳。采用这种串联溴化和环化策略，不需要预先合成底物，从而减少合成步骤，时间，化学品和废物的数量。在这里，我们描述了这种α-溴化穿梭系统延伸到2-氨基苯并噻唑作为底物合成苯并[ d ]咪唑并[ 2,1- b ]噻唑。

苯并[ d ]咪唑并[2,1- b ]噻唑主链存在于许多生物活性分子和药物化合物中，其作为抗菌剂[35,36]，抗肿瘤[37-39]，抗菌[40]和抗过敏药[41]。此外，具有该骨架的化合物被用作激酶抑制剂和受体[42-44]并且作为β-淀粉样斑块的PET成像的示踪剂[45,46]。构建苯并[ d ]咪唑并[ 2,1- b ]噻唑的常规方法是2-氨基苯并噻唑与α-卤代或甲苯磺酰氧基酮的缩合[47,48]。对酮部分的先前官能化的要求是一个缺点，并且近年来已经开发了几种更直接的方法[49-52]。张等人。在亲核芳香取代反应中将各种1,2-二卤代芳烃与2-巯基苯并咪唑偶联[53]。Zhu的研究小组使用Cu盐作为异氰化物与苯并噻唑的环加成促进剂[54]。苯并[ d ]咪唑并[ 2,1- b ]噻唑也通过2-氨基苯并噻唑与苯乙酮[55]或醛和硝基烷烃的偶联而合成[56]。

因为2-氨基苯并噻唑的双环结构比氨基吡啶和硫脲更稳定，所以芳族N原子的亲核性降低。因此，需要更强的碱KO t- Bu，通过2-氨基苯并噻唑与溴化β-酮酯和酰胺的偶联，原位溴化形成苯并[ d ]咪唑并[ 2,1- b ]噻唑衍生物。在过去的十年中，人们对KO t -Bu介导的合成产生了很大的兴趣，特别是在Itami的研究小组表明KO t -Bu为传统的Pd催化的芳基 - 杂芳基与联芳基偶联提供无金属方法之后[ 57]。从那时起，KO t-Bu已被用作各种反应的介质，包括芳基 - 芳基偶联[58-63]，分子间和分子内环化[64-68]，酰胺化[69]，烯基化[ 70]，氧化[71]和甲硅烷基化[72 ]。]。在这些反应中，单电子转移（SET）由KO t -Bu / DMF [63,67,69,71]或KO t- Bu与二齿二胺配体[61-65]等添加剂组合引发[18-65 ]，18 -crown-6 [70]或偶氮二异丁腈（AIBN）[62,66]。

在本文中，我们报道了使用KO t -Bu / CBrCl 3系统（方案1a）通过原位溴化策略合成苯并[ d ]咪唑并[2,1- b ]噻唑。通过使用具有自由基敏感性的碱，预期反应机理与使用通过α-Br穿梭机制操作的碳酸氢盐碱基的反应机理大不相同[20-22]。有趣的是，通过用路易斯酸催化剂代替自由基引发剂和布朗斯台德碱系统，反而形成了苯并[4,5]噻唑并[3,2 - a ]嘧啶-4-酮（方案1b））。这突出了β-酮酯的多功能性，其中反应的区域选择性由试剂的性质决定。