合成苯并[ d ]咪唑并[2,1- b ]噻唑3a

通过使用CBrCl 3 / MeCN 的溶剂混合物在回流下，在2当量的碱存在下，使1.2mmol的2-氨基苯并噻唑（1a）与1.0mmol的乙酰乙酸甲酯（2a）反应，进行优化研究。16小时后，没有用KHCO 3形成所需产物3a（表1，条目1）。相反，以中等产率获得N-乙酰化副产物4，以及痕量苯并[4,5]噻唑并[3,2 - a ]嘧啶-4-酮副产物5a。甚至在切换到更强的碱K 2 CO 3和K之后在3 PO 4中，仅获得了3a的低产率（表1，条目2和3）。这些结果并不令人惊讶，因为底物1a是比先前使用的氨基吡啶和硫脲更弱的双亲核物[20-22]。然而，用KOH获得了56％的3a产率（表1，条目4）。Sasson的研究小组[73]先前已经报道了使用KOH作为1,3-二羰基化合物的α-溴化反应的基础。我们建议使用像KOH这样的强碱，直接α-溴化2a而不是通过α-溴化反应中继Br，如我们之前的研究所观察到的[20-22]。其他强碱如NaH和KOEt也以3a的中等产率进行（表1，条目5和6）。令人满意的是，用KO t -Bu 获得了更高的3a，86％的收率（表1，条目7）。

接下来，研究了除MeCN之外的各种溶剂。极性非质子溶剂DMF和DMAc是合适的，尽管3a的产率略低（表1，条目8和9）。另一方面，乙酸乙酯和1,2-二氯乙烷的表现不佳，而甲苯仅得到N-乙酰化的副产物4（表1，条目10-12）。不幸的是，进一步的尝试，以增加的产率3a中，包括增加CBrCl的等同物3，1A和2A证明是徒劳的（表1，条目13-16）。

因此，使用1.0mmol乙酰乙酸甲酯2a和1.2mmol CBrCl 3 / MeCN溶剂混合物在回流条件下进行反应的范围探索16小时。筛选了大量的2-氨基苯并噻唑（方案2）。良好至优异的产量，用2-氨基苯并轴承供电子甲基，二甲基或甲氧基而获得（方案2，图3b - d）。在优化的条件下，卤素取代基F，Cl和Br具有良好的耐受性。具有酯部分2-氨基苯并也继续进行良好的产率（方案2，3小时）。但是，只有微量的3i获得具有强吸电子CF 3基团的2-氨基苯并噻唑。令人鼓舞的是，苯并恶唑和噻唑衍生物与它们各自的β-酮酯偶合配偶体反应良好，形成3j和3k，产率分别为84％和92％。

使用优化的条件测试了多种β-酮酯和β-酮酰胺。乙酰乙酸烷基酯，包括戊基，异丙基，叔丁基和甲氧基乙基，具有优异的产率（反应顺利方案2，3升 - 10-30）。β酮酰胺的耐受性良好（方案2，3H，3P和3Q），而用含有β酮酯得到良好的产率Ñ丙基和Ñ丁基部分（方案2，3R和3S）。然而，对空间要求较高的iPr组，产量显着降低（方案2，3吨）。不幸的是，β-二酮（乙酰丙酮）不适合于反应，因为仅形成痕量的3u，而大部分底物转化为N-酰化副产物4。

由于在苯并[ d ]咪唑并[2,1- b ] - 噻唑的合成中观察到痕量的苯并[4,5]噻唑并[3,2 - a ]嘧啶-4-酮，5a，我们搜索了用于区域选择性地形成这种而不是3a和4的合适试剂。这种三环骨架可以在具有广泛药用特性的化合物中找到，包括抗疟[74]，抗癌[75,76]，抗过敏[77,78]，抗菌[79]和抗菌特性[80,81]。 ]。此外，已发现它们是腺苷受体的生物活性拮抗剂[82]，环AMP-二磷酸酯酶抑制剂[83]和苯并二氮杂受体配体[84,85]。获得这种结构基序的报道方法包括芳香胺和酰氯之间的环化[86]或通过氮杂 - 狄尔斯 - 阿尔德反应[87]。还开发了炔酸和2-氨基苯并噻唑之间的偶联以及离子液体的使用[88]。多相催化剂如高岭土和水滑石已被用于合成苯并[4,5]噻唑并[3,2 - a ]嘧啶-4-酮[89,90]。多磷酸也被用于通过偶联2-氨基苯并噻唑与β-酮酯来获得5a[79,91,92]。

我们以前已经证明，铋盐可以催化2-氨基吡啶和β-酮酯的分子间环化成吡啶并[1,2 - a ]嘧啶-4-酮[6]。在1.5mmol 2-氨基苯并噻唑（1a）和1.0mmol乙酰乙酸甲酯（2a）中使用Bi（OTf）3得到相对较差的5a产率（表2，条目1）。这促使我们将1a和2a的当量分别转换为1.0和1.5 mmol，这极大地提高了产量（表2，条目2）。因此，使用甲苯作为溶剂，在100℃下用10mol％的路易斯酸进行路易斯酸的调查（表2）。在（OTf）3中，该反应是更好的催化剂，产率为95％（表2，条目3）。与Zn II和Yb III三氟甲磺酸盐的反应以中等产率进行，而Ag I，Cu II和Co II不反应（表2，条目4-8）。筛选的其他In III盐不如其三氟甲磺酸盐有效（表2，条目9和10）。还筛选了各种溶剂。二恶烷非常适合于中等收率的5a反应，而硝基甲烷表现不佳（表2，条目11和12）。丙腈，DMF和DMSO也不适合反应（表2，条目13-15）。因此，使用In（OTf）3作为催化剂和甲苯作为溶剂来确定反应范围。