Pomeranz-Fritsch-Bobbitt反应获得简单取代的4-羟基四氢异喹啉

背景： 1,2,3,4-四氢异喹啉（THIQs）是生物碱和药物化学中常见的基序。通过Pomeranz-Fritsch-Bobbit（PFB）方法使用无机酸用于失活的，缺电子的芳香体系，合成获得THIQ，在文献中几乎没有表现出来。在此，评估控制环化的区域化学结果的因素。

结果：将双还原烷基化反应缩合成一锅反应，得到良好至极好的所需氨基缩醛产率以进行环化。在标准PFB条件下，活化系统的环化顺利进行，但对于非活化系统，单独使用HClO 4是有效的。当在对位和邻位都可能进行环化时在取代基的位置，形成具有显着量的5-取代副产物的7-取代衍生物。可以通过改变反应浓度来控制4-羟基-THIQs与4-甲氧基-THIQ产物的形成。此外，虽然高度激活的系统完全环化为吲哚，但这似乎是非常不受欢迎的。当在非活化系统中研究6-和7-环形成之间的竞争时，专门获得5,7,8,13-四氢-6,13-亚甲基二苯并[ c，f ] azonine。此外，在标准PFB条件下可以实现对位的选择性闭环，而利用HClO 4可以获得双环闭合。

结论：氨基缩醛前体的反应性差异可用于使用PFB方法控制环化。现在可以自信地选择合成N-芳基-4-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合适条件。

关键词： 环化; 彭慕兰-弗里奇; steroidomimetic; 合成; 四氢

1,2,3,4-四氢异喹啉（THIQ）基序存在于许多天然生物碱中[1]。THIQ衍生物也被作为广泛疾病的潜在治疗药物进行了研究，最近的研究探索了它们作为类固醇模拟物的潜力[2-5]。鉴于这些作者在设计高效非甾体嵌合微管破坏剂方面取得了成功，这些破坏剂是基于具有侧链N-取代基的甾体AB环系统的基于装饰THIQ的模拟物[2]，目标是靶向N-芳基取代的THIQs的强大途径用于相关活动（图1）。

异喹啉可以在Pomeranz-Fritsch（PF）反应条件下（方案1）从苯甲醛和2,2-二乙氧基乙胺获得，如1893年首次报道[6,7]。Bobbitt报告的经典反应的修改允许访问THIQ类似物（方案1）[8-10]。后来，研究主要集中在不对称的THIQ合成上，文献报道了大量的方法[1,11-14]。尽管如此，应用Bobomet修正Pomeranz-Fritsch反应或Pomeranz-Fritsch-Bobbit（PFB）作为简单替代THIQ的方法已经有所忽略。事实上，大多数关于PFB条件下环化的文献报道都涉及强活化芳香系统[8-12,15-18]，其中有一些在矿物存在下失活，缺电子，芳香系统环化的例子[19]。酸。电子贫乏系统的合成方法通常涉及不同的化学[20]。

PFB反应通过还原中间体亚氨基缩醛进行，得到氨基缩醛，然后环化并还原，得到1,2,3,4-四氢异喹啉产物。相对于最初的Pomeranz-Fritsch条件，Bobbitt改性的酸浓度降低，有利于减少副产物的形成[8-10]。

PFB合成反应中的关键环化是亲电子芳族取代，其受到取代基对中间体4中芳环的电子密度的影响的强烈影响。

鉴于我们对探索类固醇核的结构模拟物的既定兴趣，我们开始研究PFB反应是否可用于获取可能促进新设计的区域异构体N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的文库。类固醇结合受体的结构模板。因此，我们评估了这种方法对THIQ系统的稳健性和灵活性，并特别考虑了控制直接合成设计反应的区域化学结果的因素。本文报道了PFB方法的反应条件和指导这些反应合成所需THIQ衍生物所必需的适当修饰。