迷人的生物学和mycolactones具有挑战性的结构特征引起了全世界研究小组的极大兴趣，专注于天然产物合成。在本章中，将讨论Kishi，Negishi，Burkart，Altmann，Aggarwal，Gurjar，Feringa，Minnaard，Blanchard和Dai等群体报告的关于mycolactones的合成工作。由于该领域发表的大量工作，并未涵盖本研究的每一个方面。在努力做到尽可能全面的同时，我们将重点突出不同的总合成和综合计划（即使没有完全实施）之间的概念差异以及从这些努力中产生的特殊化学。此外，将为每种合成提供通过步数和总产率评估合成效率的总结。在这种情况下，我们将“步骤”定义为基板转换为产品（不论转换次数）而无需中间检查的步骤[121]。有关详细信息，感兴趣的读者可参考所引用的文献。
III.1。合成mycolactone核心
目前，所有的mycolactone部分和全部合成在Yamaguchi条件下与相应的多不饱和脂肪酸共享（适当保护的延长的mycolactone核心的C5-羟基的（预计的）最终酯化（图7）。已经使用两种主要方法来建立12-元大环内酯环，即（1）通过大环内酯化封闭环，接近Kishi，Negishi和Aggarwal，或（2）闭环烯烃复分解（RCM）以形成C8-C9双键，是Burkart和Altmann合成mycolactone核心和Blanchard合成其8-去甲基衍生物的一部分。
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图7： 针对扩展的mycolactone核心的合成策略。A）一般策略。B）Kishi的方法。C）Negishi的方法。D）Altmann's，Blanchard和Burkart的方法。E）Aggarwal的方法。PG =保护组。
Kishi的第一代方法与Negishi和Aggarwal的策略之间的共同点在于在宏观环化之前组装整个线性C1-C20片段。对于大多数其他合成，即Kishi的第二代和第三代方法，Burkart的第三代策略以及Altmann和Blanchard的方法，仅在形成大环之后才进行上部（C12）侧链的完整细化。此外，大多数合成（所有Kishi的合成，Burkart的第三代合成，Altmann和Blanchard的合成）依赖于通过钯介导的C（sp 2）-C（sp 3）构建C13-C14键。）C1-C13和C14-C20片段之间的交叉偶联。作为两个例外之一，Negishi的mycolactone合成特征在于通过与炔烃衍生的链烯基三烷基铝酸酯的环氧化物开环反应形成C9-C10键来最终组装C1-C20 seco酸。Aggarwal小组也选择了一种独特的策略，它使用它们的锂化 - 硼酸化同系化方法将线性C1-C11片段与C12-C20片段连接起来; 通过顺序应用该方法也获得了所需的片段。值得注意的是，Burkart的第一代方法旨在组装具有C15-C20延伸的环化C1-C14片段是不成功的，因为位于C14的酮基未能与各自的C15-C20片段进行Wittig，HWE或Julia烯化。
合成mycolactones的最广泛贡献来自Kishi和同事，他们是扩展的mycolactone核心结构的先驱。该小组解决这一问题的方法随着时间的推移而演变，导致三代不同的合成。第一代合成[39]于2001年开发，旨在确认mycolactone核心结构，包括其相对和绝对立体化学的明确分配。在2007年出版的第二代方法[122]中，Kishi及其同事通过重新组织主要碎片并优化关键C（sp 2）-C（sp 3）来提高合成的整体效率。）Negishi交叉偶联反应以及保护基团的选择。2010年发布的第3代方法[123]的开发主要侧重于可扩展性。通过关键片段的替代途径允许有效合成多克量的晚期中间体。最后，制备1.3g高纯度的延长的mycolactone核心。
Kishi第一代合成的mycolactone核心结构如方案1所示。它依赖于两个连续的Negishi交叉偶联反应[124]来构建线性C1-C20片段，其通过大环内酯化环化[39]。
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方案1： Kishi的第一代方法迈向mycolactones的扩展核心结构。试剂和条件：a）（Z）-2-丁烯，t - BuOK，n- BuLi，（ - ） - Ipc 2 BOMe，BF 3 ·OEt 2，-78°C，然后是a H 2 O 2 b）23，t- BuLi，ZnCl 2，然后21，Pd（Ph 3 P）4，THF，rt，60％; c）25，t- BuLi，ZnCl 2，然后19，Pd（Ph 3 P）4，THF，rt，50％; d）（i）HF∙吡啶/吡啶/ THF（1：1：4），rt，72％; （ii）TEMPO，N-氯代琥珀酰亚胺，Bu 4 NCl，CH 2 Cl 2 / pH 8.6缓冲液1：1，室温，95％; （ⅲ）的NaClO 2，将NaH 2 PO 4，1,3-二甲氧基苯，DMSO / 吨 -BuOH 1:1，室温，94％; e）（i）2,4,6-三氯苯甲酰氯，DIPEA，DMAP，苯，rt，70％; （ii）CH 2 Cl 2 / H 2 O / TFA 16：4：1，rt，62％。
对应于核心延伸的C14-C20部分的乙烯基碘化物19由文献已知的醛（R）-17合成，其定义了C19立构中心的构型（mycolactone编号，参见图1）。醛（R）-17可以通过两步从市售的（R）-3-羟基丁酸甲酯（（R）-47，参见方案4）容易地制备，即TBS保护，然后用DIBAL-H选择性还原[125]。。使醛（R）-17进行不对称棕色巴豆酰化反应[126,127]建立C16和C17立体中心。值得注意的是，通过使用（E）-或（Z）-丁烯和甲氧基二异庚基硼烷的对映体（Ipc 2 BOMe）的不同组合制备了所有四种可能的18的 C16，C17-非对映异构体（未显示）。这些化合物需要通过NMR光谱在核心延伸中指定立体化学。高烯丙基醇18转化成乙烯基碘19在高产涉及双键的臭氧分解六个序列，Seyferth-Gilbert增碳反应[128129] Bestmann-大平条件下[130131]，Schwartz氢锆化/碘化序列[132]，以及适当的保护基团操作。
由TBDPS-保护的（R） - 羟基-2-甲基丁-3-烯20制备包含C8-C13链段的乙烯基碘21，其根据文献程序[133]获得，从而在C12处设定立体化学。从20到乙烯基碘21的五步骤序列包括（差的非对映选择性）环氧化，用丙炔基阴离子开环氧化物和氢化锆化/碘化反应以产生乙烯基碘部分。
烷基碘23的合成脱离TBS保护的5-羟基戊醛22并通过不对称棕色巴豆酰化进行以建立C5和C6立体中心。中间体21和23在Smith的改良[134] Negishi交叉偶联[124]条件下组合以提供受保护的C1-C13片段24 ; 然后通过几个官能团互变和保护基团操作将后者转化为烷基碘25。然后将25与乙烯基碘19的 Negishi交叉偶联提供全长中间体26收益适中。同时除去第二TES和伯TBS醚保护基团之后，选择性氧化随后的伯醇以提供seco酸27。关键的大环内酯化在Yamaguchi条件[135]下进行，产率为70％，随后在温和酸性条件下裂解第二TBS醚，得到缩醛保护的延伸核心结构28。总之，Kishi的第一代合成提供了延长的mycolactone核心，最长的17个步骤的线性序列，从已知的均聚甲硅烷基醚20的 总收率为1.3％[133] ; 后者必须在商业上可获得的四个额外步骤中制备（R-Roche酯（R）-70（参见方案6，在[133]中没有报道将（R）-70转化为20的产率）。
通过仔细地重新分析他们的第一代合成，Kishi和同事认识到可以通过更有效的策略来获取和组装手性片段。此外，他们试图采用完全基于甲硅烷基的保护基团策略（包括保护C12-C20核心延伸中的二醇基序），其能够在连接多不饱和侧链后实现全局脱保护。Kishi的第一代和第二代方法对扩展的mycolactone核心结构的主要概念差异在于，第二代方法中的大环化在C14-C20乙烯基碘与C1-C13烷基碘之间的Negishi偶联之前，从而使得合成更加趋同。TBS保护的乙烯基碘的合成35通过与第一代合成中的环戊烯基保护的类似物19相同的原理策略实现（参见方案1），而使用从（S） - 苹果酸二乙酯（（S）-29）开始的独特方法用于制备碘乙烯21。如方案2中所示，后者的九步合成通过关键环氧化物30进行并且包含根据Seebach和Wasmuth [136]的（S） - 苹果酸二乙酯的非对映选择性烷基化以引入C12-甲基（dr = 8）。 ：1）。虽然比第1代序列长到21，修订后的方法提供了类似的总收率，并且在非对映选择性方面证明