一种简明实用的立体选择性合成ipragliflozin L-脯氨酸

从2 - [（5-碘-2-氟苯基）甲基] -1-苯并噻吩和2,3,4,6-四-O-新戊酰基-α- 开始，提出了一种简明实用的立体选择性合成ipragliflozin L-脯氨酸不含催化剂的D-吡喃葡萄糖基溴通过碘 - 锂 - 锌交换。三步的总收率为52％，产物纯度极佳。制备两种关键的非对映异构体，其有效且直接地获得α- C-芳基葡糖苷。

关键词： 芳基锌衍生物; β- C-芳基葡糖苷; 非对映异构体杂质; ipragliflozin L-脯氨酸; 立体选择性合成

钠 - 葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一类新的抗糖尿病药物，而dapagliflozin [1]，canagliflozin [2]，empagliflozin [3]，ipragliflozin [4]，tofogliflozin [5]，luseogliflozin [6]都有已被批准用于治疗2型糖尿病（T2DM）。其中之一，（ipragliflozin L-脯氨酸1，（1个小号）-1,5-脱水-1- Ç - {3 - [（1-苯并噻吩-2-基）甲基] -4-氟苯基} -D-葡萄糖醇（2 S） - 吡咯烷-2-羧酸（1：1），图1）于2014年1月进入日本市场[7,8]。由于其功效和安全性，1可用作单一疗法或与其他降血糖药物组合使用。

关于合成1的文献中仅发现了少数几种方法。据报道，芳基锂在-78℃下与全羟基保护的D-葡萄糖酸-1,5-内酯反应得到乳醇，然后用大体积的甲硅烷基氢化物还原以获得高的β-选择性[9] ，10]。该方法包括加入，甲基醚化，乙酰化，还原，脱保护和与L-脯氨酸共结晶的六个步骤，得到1，总收率为32.89％。随后的改进报告包括用芳基格氏试剂代替芳基锂，将反应温度提高到-20°C [11]。但产量没有明显改善。

SGLT-2抑制剂的β-共同药效Ç -arylglucoside，和β-合成Ç -arylglucoside包括芳基锌的使用[12]，arylalane [13] ，和端基异构锡烷[14]分别适用于制备和达格列卡格列净。然而，由于涉及复杂的合成程序，色谱纯化或昂贵的催化剂和配体，这些方法可能难以扩大规模。龚等人。[15]报道了一种合成C的方法基于在锌催化剂存在下，芳基锌与受保护的糖基溴的Negishi交叉偶联的 - 芳基糖苷。Lemarie等人随后报道了一种具有高立体选择性且不存在催化剂的改进方法。（方案1）[12]构建达格列嗪和canagliflozin的异头手性中心。但到目前为止，尚未发现该方法适用于合成1。在本文中，我们报道了通过芳基锌试剂制备1的有效且实用的方法。