在目前的工作中，我们描述了使用Sonogashira交叉偶联反应作为关键步骤合成具有两个磷酸胆碱头基PC-C18pPhC18-PC的单链亚苯基修饰的硼脂。使用透射电子显微镜（TEM），差示扫描量热法（DSC），傅里叶变换红外（FTIR）光谱和小角度中子散射（SANS）研究聚集行为作为温度的函数。我们展示了我们的新型bolalipid自组装成纳米纤维，在27°C时可转化为柔性纳米纤维，并在45°C时转变为细长的胶束。此外，通过DSC，TEM，FTIR和小角度X射线散射（SAXS）研究了硼脂与形成双层的磷脂酰胆碱（DMPC，DPPC和DSPC）的混溶性。我们可以证明PC-C18pPhC18-PC与饱和的磷脂酰胆碱部分混溶; 然而，未发现具有增加的热稳定性的闭合脂质囊泡。相反，形成双层片段和盘状聚集体。
关键词： 聚合行为; bolaamphiphiles; bolalipids; 膜脂; 混合行为; 纳米纤维; 自组装
Bolalipids是两亲分子，由两个亲水头基组成，连接在长烃间隔基的两端[1]。疏水间隔基由单个烷基链或通过甘油部分连接的两个链组成。这些bolalipids起源于一些古菌种的膜，例如，热嗜酸性粒细胞，这些古菌膜可以承受极端的生活条件，如高温或低pH值[2-4]。古细菌与细菌和真核生物[5-9]完全不同，这也反映在那些古菌膜脂质的化学结构中：烷基链通过反向sn中的醚键连接对于甘油的-2,3构型，烷基链有时含有不同数量的环戊烷环或几个甲基支链[2,3]，并且一些古细菌脂质由两个跨膜烷基链（caldarchaeol-type）组成。特别是这种类型的bolalipids对材料科学，生物技术和药物的应用非常感兴趣[10-15]。由于这些硼脂能够跨越经典磷脂双层膜，因此它们可用于稳定脂质体以用于药物递送目的。这种方法的适用性已经针对各种天然和人工的硼脂进行了测试[12,16-22]。
从天然来源分离古细菌硼脂是昂贵的，并且经常导致具有不同烷基链模式的硼脂的混合物。但是天然和人造硼脂的合成也是复杂且耗时的，因此，目前的研究试图通过保持其膜稳定性来简化硼脂的化学结构[23]。这种简化策略导致我们小组合成了dotriacontane-1,32-diylbis [2-（trimethylammonio）ethylphosphate]（PC-C32-PC）[24,25]最简单的bola模型脂质，由两个磷酸胆碱（PC）头基组成，通过长的未修饰的C32烷基链连接。如果将PC-C32-PC悬浮在水中，则会形成密集的纳米纤维网络，从而形成清晰透明的水凝胶[25]。纳米纤维具有约6nm的厚度，对应于PC-C32-PC分子的长度。由于庞大的PC头基，PC-C32-PC分子并排排列在纤维聚集体内，但相对于彼此略微扭曲，导致纤维的螺旋超结构。先前通过低温透射电子显微镜（cryo-TEM），高分辨率原子力显微镜（AFM）[26]和蒙特卡罗模拟[27]证实了这种螺旋性。。温度升高导致纳米纤维转变成小胶束，凝胶特性丧失。这种可逆的凝胶/溶胶转变伴随着在T m = 48℃ 的协同吸热转变，其后可以进行差示扫描量热法（DSC）[24]。
然而，使用PC-C32-PC作为磷脂双分子层的“稳定剂”失败了。在PC-C32-PC与经典磷脂的混合物中，例如1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DPPC）或1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（POPC），没有观察到bolalipid显着插入双层[28]。这种行为的原因在于由于PC-C32-PC的PC头组的大空间要求与其单烷基链的小横截面积之间的不匹配而产生的填充问题。将PC-C32-PC分子以拉伸构象插入磷脂双层中在能量上是不利的，因为它产生空隙体积，其既不由硼脂也不由磷脂填充。因此，PC-C32-PC自组装成纳米纤维是优选的。
为了避免这些包装问题，我们扩展了硼脂的烷基链的横截面积以填充空隙体积。除杂原子[29,30]外，乙炔[31]或丁二炔基[32]或甲基支链[ 31,33]，苯基 - 或联苯环也被插入长烷基链[34-37]。亚苯基的插入导致PC-C16pPhC16-PC [36]，其在室温下自组装成小的椭圆形胶束，并导致PC-C17pPhC17-PC [35]与PC-C32-PC相比，它形成的纳米纤维具有显着降低的热稳定性。不幸的是，将PC-C17pPhC17-PC插入磷脂双层中，例如，由磷脂双层组成。，DPPC没有导致稳定的脂质囊泡的形成，并且发现了细长的胶束以及双层片段。我们现在已经合成了具有苯基修饰和稍长的烷基链PC-C18pPhC18-PC的bolalipid（图1），以研究可能的链长度依赖于纯硼脂的聚集行为和与双层形成磷脂的混溶性。 。