双环内酯的战略方法：应用于DHβE的CD片段

我们报告了一种有效的合成方案，通过区域和立体选择性分子内Mizoroki-Heck交叉偶联反应，然后进行6π-电子环化，获得[6,6] - 双环内酯部分。该方法能够首次合成刺桐生物碱DHβE 的难以捉摸的CD片段。初步药理学评价支持DHβE的关键药效团位于A和B环中的观点。

关键词： DhβE; Mizoroki-Heck交叉偶联反应; 6π-electrocyclization; [6,6] - 双环内酯; 乙烯基卤化物

神经元烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）已被广泛研究作为各种中枢神经系统（CNS）相关医学病症的潜在药物靶点，如阿尔茨海默氏症和帕金森病，抑郁症，ADHD，疼痛缓解，尼古丁成瘾和药物滥用[ 1]。二氢-β-红霉素（DHβE）是19世纪末从Erythrina物种中分离出的四环刺桐生物碱家族的成员; 该家族的大多数人具有神经肌肉阻滞作用[2]。DHβE是该类中最有效的nAChR拮抗剂之一，对α4β2亚型具有显着的选择性（K i =0.82μM，[ 3]H] epibatidine结合试验）[3]。到目前为止，DHβE代表了α4β2nAChR亚型最简单的参考竞争性拮抗剂之一。尽管其化学结构已知数十年[4,5]，但除了我们以前的解构方法[3]和一些降解研究[6,7]之外，文献中没有关于DHβE的全面SAR研究。

Balle及其同事最近发表了与DHβE复合的乙酰胆碱结合蛋白（AChBP）的X射线结构[8]，并基于该结构，提出了DHβE的两个关键药效团，如图1a所示：甲氧基在A环通过氢键与蛋白质中紧密结合的水分子相互作用，质子化胺与蛋白质主链直接形成氢键。因此，这种结构表明关键的药效团位于A环和B-C环，这与Bermudez和同事的突变计算研究形成对比，这表明内酯羰基是氢键受体，因此定位关键C和D环中的药效团[9]。为了相互权衡这些假设，我们最近发表了关于DHβE的解构AB片段的SAR [3] ; 在显着降低分子大小和复杂性的同时，我们能够在DHβE的直接AB-类似物中保留亲和力，α4β2-亚型选择性和竞争性拮抗剂性质（参见图1b）。另一方面，我们之前已经解构了一系列芳香红霉素的选择，有趣的是，SAR显示CD片段相对于亲本天然产物具有保留的亲和力，亚型特异性和竞争性拮抗剂特性[10]。受这些结果的启发，我们开始合成DHβE的CD片段。

以前，由于芳香族D环的有利反应性，芳香族CD片段直接合成[10]。然而，内酯Erythrina生物碱的合成更为复杂[11,12]，如芳香红豆杉的总合成报告超过150 [2]，而迄今为止仅发表了四种内酯类红烯醇合成[13-16]。因此，对于基于DHβE的CD片段，由于合成方法极其稀缺的[6,6] - 双环内酯部分的复杂性质，我们面临更具挑战性的合成。在此，我们希望提供用于合成DHβE的CD片段的不同策略，作为构建[6,6] - 双环内酯的一般且简单的方法，其包括立体选择性合成乙烯基卤化物，区域选择性和立体选择性分子内Mizoroki。 - 作为关键步骤，进行交叉偶联反应和6π电子环化。