多步流动合成中的自动化实施对于将实验室规模的化学转化为可靠的工业过程至关重要。在这篇综述中，我们简要介绍了基于其在综合中的应用的自动化的作用。自动采样和在线监测，优化和过程控制。随后，我们批判性地审查了一些多步流合成，并建议实施可能的控制策略，以便有助于在最佳条件下将实验室规模的合成策略可靠地转移到中试规模。由于多步合成中的大量文献，我们对文献进行了分类，并根据几个标准确定了案例研究。反应类型，加热方法，涉及在线分离装置的过程，伸缩合成，涉及在线淬火和工艺的工艺，具有最小的操作时间尺度。该分类将涵盖多步合成文献中的更广泛范围。
关键词： 自动化; 控制策略; 流动化学; 在线监测; 多步合成优化
多步流动合成
最近，流动化学的概念已成为有机和材料合成的重要里程碑。它已经被证明对大量反应是成功的，并且流动合成的自然演化扩展到其对复杂化学和大分子的适用性[1-4]。通常，合成的复杂性取决于方法和/或许多步骤和/或特定的功能活性等。大多数有用的合成有机化合物涉及一系列非常不同的化学转化，可简称为作为'多步合成'。最终产品可用于精细化学品，农用化学品和药品。多步合成使得能够合成复杂分子，否则如果在单个步骤中进行则实际上是不可能的。在多步流动合成中，一般方法是将试剂在合适的微混合器中混合，然后是流动反应器（通常以螺旋线圈或填充柱的形式描绘），其保持在所需温度或给定温度曲线下。 。[5,6]。多步合成可以包括或不包括在线分离单元以及用于监控过程的在线分析工具。不需要中间分离或后处理的多步合成通常被称为“一锅”合成，当以连续模式进行时也称为“望远镜”合成。如果（i）需要分离必要的相或异构体或（ii）由于化学相容性而转换为新的溶剂或（iii）由于沸点不稳定或（iv），则需要进行分离或纯化步骤对于副产物/副产物可显着影响后续反应步骤的产率的情况。
多步合成中涉及的反应可以以许多方式分类。反应分类的一般方法是基于活化方法，如自由基反应，亲电反应，电化学反应，光化学反应，微波等。另一方面，也有可能并且在很多时候需要对反应进行分类。反应中涉及的相（气体G，液体L和固体S）的数量的基础（即单相或均相反应和多相反应）。在单相均相反应中，反应物和产物可溶于溶剂或反应介质中。多相反应涉及两个或多个不混溶相，如GL [7]，LL [8]，GLL，LS [9]和GLS[4]反应。有时对于这种反应，相转移催化剂涉及提高传质速率，或者甚至需要连续分离其中一种产物以改变平衡。
最近发表了关于使用多步合成方法合成高价值化合物的优秀文献[3,4,7,9-24]。已经开发了几种用于产生化合物库的综合方案[12,25-27]。清除柱[22,25-28]，液 - 液萃取器（基于重力或膜）[3,23,29]，蒸馏[30]等在线分离器也有利于连续分离并显着缩短时间用于流程开发。最近对多步合成的综述清楚地突出了多步合成在精细和制药行业中的潜在应用[5,31,32]。然而，虽然连续流合成有助于显着缩短反应时间，但复杂的后处理和离线分析是易于实现多步流合成的一些瓶颈。它还带来了自动化的需求。化学合成的自动化对化学工业来说并不新鲜。然而，对于高价值分子的多步流合成，其中每个反应步骤需要一组非常不同的最佳参数以最大化该步骤的产率，自动化合成方法将有助于整合决策，实验设计和实际合成[33]。这也有助于确定将反应与分离/后处理相结合（而不是整合）的局限性。通常，自动化并不像现有的流动合成文献所描述的那样简单。自动化涉及开发用于分析情况的协议（基于所需转换，选择性，杂质分析的输入信息），与过程分析工具的实时集成以及用于识别下一组的决策协议。向导致最佳性能（目标函数）的方向移动所需的条件。虽然这些协议可以使用合适的软件来实现，但是也需要具有与化学性质相关的优异精度的嵌入式硬件。
这意味着从相关科学和工程中整合各种核心和外围结构域对于自动化重要分子的按需和端到端合成是绝对必要和不可避免的[34]。具有长期可持续性目标和与行业的科学互动的跨学科研究只能帮助找到有用的解决方案。这意味着合成社区所遵循的区域方法（只有在构思新的创造性化学时才有必要）需要在某个阶段通过将其创造性发明视为一个过程而不是仅限于实验室规模的方法来改变。是第一个证明。首先要立即或者甚至从一开始就展示一个复杂的合成应该允许通过一个过程角度来看待这个方法，这将有助于合成的创造力进入一个过程。本综述文章使用多步流合成和自动化作为两个不同但又基本相互依赖的领域，以展示如何构建自动化平台以从综合中提供更多，即。在数据，一致性和可重复性方面。