流动合成中的自动化

目标特定的自动化以及常规化学合成将是未来最有可能发生的事情[35,36]。自动化在流动合成中的作用可分为三个层次。自动化的每个级别或组件都具有非常不同的目标，复杂性和与综合的相关性。

I）自动采样和分析：在这种情况下，没有控制结构或实验设计（DoE）。在这里，自动化负责在反应器或分离器出口处的反应物，中间体或产物的在线监测。它还可能涉及在线测量其他工艺参数（通常未在文献中显示），如温度，压力，pH，水平等[33]。这种自动化对于筛选大量潜在候选药物库非常有用。例如，Guetzoyan等人。已经证明了使用自动化合成咪唑并[1,2- a ]吡啶，潜在的GABA A激动剂[12]。

II）优化：对于集合合成方案，通常优化条件以最大化所需产物的产率带来重复工作的需要，其可以转化为自动化合成平台（即vapourtec，H-cube等）。 。始终可以开发适合特定综合的定制自动化平台，并使用像Lab View这样的成熟编程工具构建这样的途径，这总是有益的。在这种情况下，DoE或优化算法与自动化协议相结合以找到最佳条件。在线分析技术可与计算机结合，该计算机操纵温度，流速，压力，pH等工艺条件，以达到所需目标（在大多数情况下，产生所需反应）[37-40]。在这种情况下不存在控制结构，因为它没有实时反馈系统。Fabry等人的精彩评论。[41]关于自我优化反应堆系统是可视化流动合成演变的有用资源。然而，截至目前，自优化反应器系统仅限于单步合成，并且需要复杂的算法将它们演化为多步合成。虽然声称自优化系统将节省时间和成本，但选择适当的优化算法和算法开发仍然至关重要。Moore和Jensen使用各种优化算法研究了Paal-Knorr合成的优化[42]。图1显示了在130°C的最佳温度下各种优化算法的实验次数。作者已经清楚地证明，选择合适的优化算法对于最大限度地减少实验数量至关重要，从而节省了时间和资源。当反应物和试剂非常昂贵或具有非常小的活性寿命时，该分析非常重要。但是，如果实验数量超过20-25，建议生成动力学数据，并使用适当的化学反应工程模型来优化过程[43]。化学反应工程模型通过估算反应器内的浓度和温度曲线，提供了更多的见解。每当由于其紧凑的尺寸而无法沿流动反应器/微反应器插入温度传感器时（尽管几乎所有地方都可以使用小型传感器），应在入口（优选在混合点）和反应器出口处监测温度[ 44]。在这种情况下，反应工程模型可用于预测反应器内的温度分布并研究反应器内是否发生任何热点。Reizman和Jensen展示了使用自动化平台估算串并联取代反应的动力学参数[38]。Reizman等人。我们使用基于DoE的算法和反馈系统研究了Suzuki-Miyaura交叉耦合优化[45]。作者研究了连续和离散变量以进行优化。最近，Fitzpatrick和Ley展示了在单一平台上集成批量和流动反应器的自动化技术[46]。他们的过程还涉及提取和蒸馏操作。

III）控制自动化：自动化的第三个也是最重要的目的是控制过程变量，如温度，压力和给定设定点的流速，以便间接控制反应混合物的反应速率和pH值。控制范围内的某些参数的目的通常需要测量精度以及响应时间。在这种情况下，没有DoE，但目标是通过适当的控制策略在最佳条件下维持稳态过程。通常，自动控制策略通常用于实验室规模，中试规模和化学品的商业规模制造，而不是实验室规模。然而，对于多步合成而言，此特征变得很重要，因为考虑到整个合成协议中的任何反馈效应，在任何阶段的操作条件的微小变化都可以引发向前或向后的效应，从而导致反应器性能的变化。最近，在文献中报道了一些关于使用控制系统进行多步合成API和药物的这类工作[3,8,19,24]。

为了实现综合自动化的目标，在下一部分中，我们将涉及不同规模的自动化，然后关注需要执行多步流合成的可能方式，以提高合成协议的生产率和可靠性。

实验室规模环境中的自动化：自动化可以显着提高实验室规模实验的生产率，也有助于加速化合物库和药物发现过程的合成[47]。化学库必须使用机器人进行高通量筛选（约每天约100,000个化合物）[48]。在多步合成中，离线分析实际上成为瓶颈，因为它不允许在入口条件下对产品质量的微小变化施加实时变化。自动在线分析（在某种程度上）解决了这个问题，前提是系统的响应时间短于控制反应的时间尺度。在自动化环境下，实验的可靠性和可重复性也得到显着提高[49]。由于大部分文献属于不可再现性危机，自动化将使化学和方法像几十年前一样可靠[50]。通过使用自动化来测量和报告科学数据，人们可以通过多次折叠增加已发表的作品，专利等的价值。如果使用正确，自动化是一个强大的工具，但如果没有正确使用，也会很昂贵[13]。

化工厂的自动化：自动化在化学工业中的作用是提高产品质量，减少对人类可用性的依赖，提高过程安全性，有效利用工厂资源并最大限度地减少排放[51]。过程自动化在化学工业，发电工业和石油工业等各种工业领域都有很大的需求。近年来，制药行业对硬件和标准软件等过程自动化服务的需求不断增长。Stephanopoulos详细介绍了化工厂的过程控制方法[52]。过程控制系统应设计成实现通常由过程或化学工程师定义的控制目标。控制目标包括正常和特殊目的操作。合成期间的正常操作是在最佳条件下控制过程/反应。特殊用途操作可包括启动（即启动连续搅拌釜反应器，向反应器中加入高反应性试剂等），关闭（即停止反应，快速冷却反应混合物等） 。），转换（即从反应物转换为溶剂，改变或恢复催化剂活性等），超控和紧急情况（即强制淬灭反应）。还应该有一系列操作程序，这些程序可以使过程从一种操作状态状态进入另一种操作状态。动态模拟可以是研究特殊目的操作（即启动，关闭等）以及由多步合成中的操作条件变化引起的前向和后向效应的有用工具。理解多步合成中的前向和后向效应对于将化学成功转化为工业过程至关重要。

精确测量过程变量是过程控制中最关键的部分。通常测量的过程变量是温度，压力，流量，液位，密度，组成，pH和粘度。用于测量这些变量的不同传感器或变送器的细节可以在标准过程控制和仪表教科书中找到[53-56]。在自动化任何过程之前，有必要了解能够完成所需工作的最简单的控制系统是最好的，并且必须在控制之前彻底了解过程[57]。

设计控制系统的基本步骤是识别受控变量。受控变量可以是热交换器或反应器的出口温度，反应器的出口组成，系统压力，罐或结晶器的液位，pH等。控制变量的选择通过工程完成基于过程理解的判断。下一步是识别操纵变量并制定控制回路[52]。通常，操作变量中有许多选项可使开发控制循环具有挑战性。作为拇指规则，当流速高或温度非常高或工艺流为浆料形式（固体在液体中悬浮）或含有固体剂量或具有腐蚀性材料时，通常避免流速作为操纵变量。当液体是挥发性的或工艺流是两相混合物时，通常也避免压力作为操纵变量。最近，Movsisyan等人。已经审查了流动反应器在危险反应中的应用[1]。尽管流动反应器允许以更安全的方式进行这种反应，但是在生产规模上控制这样的反应器可能是具有挑战性的。

最近，自动化也被用于化学工业中的危害和可操作性（HAZOP）分析[58,59]。在HAZOP分析中，目的是系统地识别化学工厂中所有可能的异常过程偏差，其原因及其不利影响。HAZOP分析通常是耗时且劳动密集的。

多步合成的最新进展已经在实验室规模上显示出有希望的结果，特别是对于合成高价值药物[4,7,11,17,21,23,60]。然而，将这些化学物质转化为工业过程仍然具有挑战性。虽然有几个行业为实验室流程的扩大提供解决方案[61-67]，但通常他们在实现流程化学自动化的同时决定控制策略的实践经验总能提供比理论上预期更好的解决方案。在分析这些复杂的合成之前，值得一提的是，文献中已经报道了一些关于高价值药物化合物端到端制造过程的成功演示[3,8,19,24]。。在这篇综述中，我们使用一种涉及各种单元操作的方法，如过滤，蒸发，膜分离，液 - 液萃取等，批判性地分析了一些高价值药物的多步合成。我们还提出了这些多步合成的一些指导方针。将这些实验室规模的化学品转化为自动化的中试规模过程。在试验或生产规模上，自动化主要用于控制和维持稳定状态的过程。在这里，我们提出了一些简单的控制策略，即使是按比例放大也可以进行调整。由于每个过程具有不同的化学，单元操作和操作条件，操作协议和控制策略可能每次都改变，使其成为具有挑战性的任务。

方法和选择标准

后面部分讨论的案例研究包括各种类型反应的控制策略，即。均相反应，气液反应，气 - 液 - 固反应以及各种单元操作，包括热交换器，蒸发器，膜萃取器等。但是，类似的控制策略也可用于其他未包括在内的化学品/工艺本案例研究。每个案例研究都以管道和仪器图（P＆ID）的形式进行转换，使过程工程师了解过程流程和相关的测量仪器。P＆ID包括设备，仪器，管道，阀门，配件及其布置的工程细节。它还可能包括设备，管道，泵和其他辅助设备的识别号。[68-70]。在工业中，P＆ID始终在实际实施任何过程的过程自动化和控制之前完成。更重要的是，P＆ID还用于执行和评估对流程实施至关重要的HAZOP选项。

实例探究

到目前为止，有超过80种优秀的出版物使用连续流动合成高价值分子，其中合成涉及两个或更多阶段。在选择代表性案例研究时，我们应用了某些分类标准，以便涵盖多步合成中的更广泛领域。将分别介绍文献中报道的80多个多步流动合成的详细分析。第一个分类基于反应中涉及的许多阶段，即。气液反应（即阿米替林合成[7]），气 - 液 - 固反应（（±） - oxomaritidine synthesis [9]）和液 - 固反应（即（S） - 咯利普兰合成[4]）。该方法也是根据所用的加热技术选择的，即感应加热（奥氮平合成[10]），以及在恒温浴/循环器中的常规加热。选择桂利嗪/布依嗪衍生物过程，因为它涉及在线猝灭[23]。大多数上述过程涉及分离单元，因此我们决定选择他莫昔芬和rufinamide的伸缩合成作为代表性案例研究[11,14]，不涉及任何相分离。最后，我们选择了一种布洛芬合成方案，因为它的总停留时间明显少于传统方法[60]。

框图和P＆ID的符号

将任何化学品转化为工业规模的工艺将需要来自各个领域的工程师的参与，即。化学，仪器仪表，机械和电气。在这种情况下，希望用标准符号（而不是文献中最常使用的组合化学结构和图表）来描述该过程，其可由过程化学家以及来自其他学科的工程师理解。图2显示了当前评论中使用的符号列表。对于每种情况，最初我们已经描述了过程化学和转换，然后是需要遵循的方法，使其成为一种有用的方法，可以提供有助于将其转换为自动化过程的重要数据。