DMAP辅助的磺酰化作为固体支持物上伯胺基序甲基化的有效步骤

开发了几种多步骤策略以确保胺在固体支持物上的单甲基化。这些策略依赖于引入o -BS保护/活化基团作为关键步骤。我们发现，对于几种伯胺基序的甲基化，最先进的策略是失败的，主要是由于低效的磺酰化。在这里，我们表明使用优越的亲核碱DMAP而不是常用的碱基可力丁作为磺酰化添加剂是引入o的必要条件。-NBS基团为这些胺基序。DFT计算通过显示DMAP中间体的能垒显着低于可力丁的能垒来提供解释。我们证明在磺酰化步骤中使用DMAP作为唯一的添加剂导致整体有效和区域选择性N-甲基化。本文所提出的方法被证明在生长抑素类似物轴承三种固相合成高效Ñ α，可能不使用先前描述的状态的最先进的方法来合成-methylation位点。

关键词： N-甲基化; 亲核加成; 固相; 生长抑素; 磺酰

甲基化胺和酰胺是天然和合成化合物中常见的基序，例如小分子，肽和寡核苷酸[1-8]。胺和酰胺的甲基化已经在药理学研究，材料科学和合成有机化学领域中发现了许多应用[9-16]。开发用于制备甲基化胺和酰胺的合成方法具有重要意义[3]。合成N的主要挑战 - 甲基化胺是选择性地制备单甲基化产物并避免形成过甲基化胺。Mitsunobu-Fukuyama反应用于使用醇将伯胺转化为二级单甲基化胺，并通过临时保护氨基以避免过度甲基化[17-21]。该方法依赖于在第一步中将邻 - 或对 -硝基苯磺酰基引入伯胺。然后半保护的磺酰胺可以通过Mitsunobu反应或通过直接甲基化进行选择性单甲基化。通过选择性除去磺酰胺基团完成反应。米勒和斯坎兰调整了o-NBS策略以固相合成和引入一个一般三个步骤为Ñ α的在固体载体上的氨基酸是基于福山的工作单-甲基化[17,22,23] 。Kessler及其同事在固体支持上提出了一种节省时间且成本有效的三步N-甲基化方法[3,24,25]。这些改进首次实现了给定序列的所有可能的N-甲基化类似物的组合文库的合成[26]。这些策略已经使用了二十多年作为N的标准程序- 除了溶液相中的其他有机化合物外，线性和环状肽，蛋白质和固体载体上的小分子的甲基化[22,24,25,27]。

我们发现使用现有技术策略将单个甲基引入与受阻部分相邻的胺是极具挑战性的（图1A）。我们的研究证明，整个N-甲基化过程的产率下降主要是由于低效的磺酰化。我们发现，使用2,4,6-可力丁（collidine）作为添加剂的o -BS-Cl 的磺酰化反应（通常用于该合成转化）对于几种胺基序是低效的。据报道，4-二甲基氨基吡啶（DMAP）有助于弱亲核试剂的磺酰化和酰化，例如仲胺，醇，酰胺和空间位阻胺，当用作催化剂和碱添加剂[28-31]。有人提出这些转化是通过稳定的磺酰基-DMAP中间体[31-34]进行的。尽管许多报道的机械研究反映了对二烷基氨基[32]对中间体稳定化的独特意义，但DMAP从未被报道用作伯胺的磺酰化的唯一添加剂，其中使用o -BS-Cl 固体载体上N-甲基化的目的。

我们在此报道了DMAP介导的策略，用于空间位阻的伯胺的有效区域选择性N-甲基化以及固体支持物上较少受阻的胺（图1B）。我们的DFT计算提供了对观察到的DMAP优于可力丁的优越性的解释，因为与可力丁中间体相比，DMAP中间体的低能量势垒对于通过亲核加成型机制进行的磺酰化是必需的（图1C和1D）。除了克服与低效磺酰化相关的挫折之外，我们还发现合成策略后续步骤的其他变化可以进一步提高整体N - 甲基化过程。这种发展使得各种胺基序在固体支持物上的甲基化成为可能并且允许合成使用现有技术策略无法合成的多位点甲基化肽。