利巴韦林2'-Me- C-核苷类似物的合成

描述了导致利巴韦林的两种碳酸化类似物的有效合成途径。合成这些在2'-位带有季碳原子的核糖基三唑的关键步骤是铟介导的炔基化和1,3-偶极环化。

关键词： 炔基化; 抗病毒; 癌症; C-核苷; 利巴韦林

三唑核苷利巴韦林（RBV，图1）用于治疗许多病毒感染，并且可能作为抗癌药物[1-3]。利巴韦林的抗病毒活性归因于不同机制的组合[4]。尽管RBV引起一些副作用[5-7]，主要是由于其在红细胞中的积累，但它对于治疗丙型肝炎病毒（HCV）是必不可少的。目前丙型肝炎的护理标准包括服用抗聚合酶化合物[8] [ sofosbuvir [9,10]）和抗蛋白酶化合物（西咪普韦[11,12]）的组合[8 ]），均与利巴韦林相关。如果治疗不需要干扰素的存在，由于其特殊的作用，利巴韦林在组合中是强制性的。

最近，我们开发了一种炔基糖基化方案，使我们能够获得C-核苷衍生物，我们将注意力转向利巴韦林C-核苷类似物。此外，最近De Clerq [13]概述了C-核苷在抗病毒药物库中的潜力，因为它们在生物体液中具有稳定性及其生物利用度。

几年前，我们描述了导致利巴韦林的C-核糖基化类似物1的方法（图2），合成的关键步骤是铟介导的核糖衍生物的炔基化，然后是Huisgen环加成反应到C -炔基核苷中间获得[14]。

在本文中，我们描述了在2'-位修饰的两个新的碳酸化类似物2和3的合成（图1）。事实上，在2'- C-甲基胞苷和2'- C-甲基腺苷的情况下，各种核苷的2'-位的季铵化导致对HCV的更高效力[15]。2' - C-甲基核苷的结构 - 活性研究表明，甲基取代基必须位于2'位和β面上，以获得最佳效力，当甲基位于α面或3'位时，该效应会下降或者如果使用较大的乙基[16]。另一方面，目前2'-脱氧-2'- C-甲基-2' -开发C-氟代核苷是因为2'-位的氟取代基由于病毒聚合酶对这些化合物的掺入具有更高的耐受性而增加了抗病毒活性和特异性[17]。在临床研究（I期和II期）中，与Peg-IFN和RBV的标准组合相比，氟化化合物mericitabine与PEG-IFN和RBV组合在基因型1或4患者中具有更好的耐受性和更有效[18,19]。。

此外，使用sofosbuvir（吉利德）和利巴韦林联合治疗感染HCV基因型1,2或3的未治疗患者治疗12周被认为是目前最有效的治疗方法[20]。