溶液相自动合成α-氨基醛作为通用中间体

解释了通用合成中间体Garner醛的溶液相自动合成。使用我们最初开发的自动合成仪ChemKonzert进行叔丁氧基羰基（Boc）保护，缩醛形成和酯还原成相应的醛。所开发的方法也可用于合成具有芴基甲氧基羰基（Fmoc）或苄氧基羰基（Cbz）保护的Garner醛类似物。

关键词：缩醛形成; 氨基酸; 自动合成; 加纳的醛; 减少

近年来，自动合成引起了极大的关注，因为合成操作的自动化提高了合成的再现性和可靠性[1-4]。合成化学家经常进行重复过程，例如反应条件的优化，化合物库的构建和合成中间体的制备。这些操作非常耗时，并且不需要专业知识和技能。自动合成程序的开发和相关数字数据的存储允许任何人使用相同的设备和试剂随时随地再现相同的结果。因此，合成化学家可以将更多时间花在先进和具有挑战性的问题上。我们以前报道了各种生物活性化合物的自动合成[5-8]，包括紫杉醇，使用我们最初开发的溶液相自动合成仪，ChemKonzert [9]。

受保护的α-氨基醛是用于合成邻位氨基醇的多功能中间体，是各种生物活性天然产物的重要结构单元[10-12]。特别是，加纳醛（4a）作为手性构件非常有用[13-18]。它足够稳定，其结构刚性允许亲核试剂立体选择性地加入到醛中[19]。

最常规的4a合成包括保护胺，羧酸和丝氨酸的醇部分，以及随后还原羧酸衍生物如酯[20-27]，硫酯[28]或Weinreb酰胺[ 29,30]到醛。此外，Burke及其同事报道了2,2-二甲基-2,3-二氢恶唑的不对称加氢甲酰化用于合成4a [31]。尽管已经建立了4a的各种合成，但从未证实过自动合成。自动合成通用中间体如4a将提高合成化学家的整体研究效率。在这里，我们报告了第一个溶液相自动合成加纳醛（4a）及其类似物。

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图1： ChemKonzert的完整图象，示出了两个反应容器（RF1和RF2），离心分离器（SF，700mL）中，两个接收器（SF1和SF2，500mL）中，两个玻璃过滤器（FF1和FF2，500和100 mL），12个底物和试剂储存器（RR1-RR12,100-200mL），六个溶剂和洗涤液瓶（RS1-RS6,500mL），三个干燥垫（DT1-DT3），一个圆底烧瓶（ CF），两个溶剂罐（WT1和WT2）和一个计算机控制器。通过Teflon管将化合物从服务器瓶转移到接收瓶中，如下所示。通过隔膜泵和N 2将接收器烧瓶抽真空flow将化合物推入服务器瓶中。通过光电传感器监测管中液体的流动，该光电传感器检测气体和液体之间的反射指数的差异。所有的气/液流量都由电磁阀和/或旋转阀控制。该传输系统避免了泵与化合物的直接接触，这些化合物经常导致泵的机械故障。在相分离过程中形成乳液是可以进行水性后处理的液相自动合成器的常见问题之一。ChemKonzert使用离心机仪器来解决这个问题：将乳化的混合物转移到分离瓶中，通过离心分离各相。然后通过流动型电导率传感器将分离的混合物从下层转移到接收瓶中，它检测有机相和水相之间的电导率差异。当传感器检测到相位的边界时，电磁阀被改变以将上层发送到不同的接收器。

图1显示了自动合成器ChemKonzert及其各种组件。使用ChemKonzert（方案1）检查4a的自动合成。在进行自动合成之前，手动检查和检查反应条件非常重要。因此，我们优化了反应时间，并修改了后处理方法。我们开始对L-丝氨酸甲酯盐酸盐进行Boc保护（1）。控制自动合成器的计算机用特定程序编程。将底物，试剂，溶剂和洗涤溶液分别加入反应容器（RF1），试剂贮存器（RR1），溶剂瓶（RS1-3）和洗涤溶液瓶（RS4-6）中。将L-丝氨酸甲酯盐酸盐的THF溶液在25℃下在RF1中搅拌，向其中加入三乙胺在THF和Boc 2中的溶液。加入THF中的O. 最初，将各溶液加载到试剂容器（RR1和RR3）中。在25℃下搅拌5小时后，将反应混合物用来自RS1的乙酸乙酯稀释，并通过加入来自RR2的1M HCl淬灭。然后将反应混合物转移到离心分离器（SF）中。离心后，分离出两个得到的相; 用传感器测量它们的电导率并转移到两个接收器（SF1和SF2）。SF1中的水相返回到RF1。加入来自RS1的乙酸乙酯，将混合物搅拌3分钟，然后转移至SF。在进行萃取后，将接收器（SF2）中的合并的有机混合物用来自RS3的10％NaCl水溶液洗涤。将有机层在SF中分离，转移至SF2，2 SO 4（DT1）并收集在圆底烧瓶（CF1）中。将收集的溶液在真空中手动浓缩。使用硅胶柱色谱法手动纯化所得残余物。得到氨基甲酸酯2a，收率82％。

使用ChemKonzert也证实了缩醛形成。基板2a的溶液将二氯甲烷在25℃下在反应容器（RF1）中搅拌，向其中加入2,2-二甲氧基丙烷的二氯甲烷溶液和三氟化硼·乙醚络合物的二氯甲烷溶液。最初，将各溶液加载到试剂贮存器（RR1和RR3）中。在25℃下搅拌3小时后，通过加入50％NaOH水溶液淬灭反应。当将NaOH溶液加入到RF1中时，由于丙酮化合物的不希望的水解，目标化合物的产率降低。因此，将反应混合物转移到离心分离器（SF）中，将NaOH溶液加入到RF1中，并将SF中的反应混合物加入到RF1中的NaOH溶液中。这种反向添加提高了产率。随后的自动水处理，手动浓缩，3a的收率为99％。

使用ChemKonzert也实现了DIBAL减少。在手动操作中初步优化了减少由DIBAL产生的铝盐所需的罗谢尔盐的量。将底物在甲苯中的溶液在-80℃下在反应容器（RF1）中搅拌。将最初加载到试剂容器（RR1）中的DIBAL在甲苯中的溶液添加到RF1中。在-80℃下进一步搅拌4小时后，通过在25℃下从溶剂瓶RS2中加入饱和罗谢尔盐水溶液来淬灭反应。随后的自动水性后处理，手动浓缩和硅胶柱色谱法得到4a，产率71％。观察到的自动合成的产率与从相应报道的手工合成获得的产率相似（参见方案1））。

使用已建立的方法合成含有Fmoc [32]或Cbz [33-35]基团的Garner醛类似物。使用Fmoc-OSu或CbzCl保护甲基丝氨酸甲酯中的氨基，以良好的收率得到相应的氨基甲酸酯（表1，实验细节，参见支持信息文件1）。通过ChemKonzert中的开发程序进行缩醛形成和还原。