在各种聚（乙烯）二醇（PEG）存在下研究高度官能化的3,5-二取代乙内酰脲的机械化学制备，作为安全的研磨助剂（液体辅助研磨，LAG）。还进行了干磨条件下的对比研究。结果表明，环化反应受PEG研磨剂的量的影响。通常，与干磨法相比，在PEG存在下观察到更清洁的反应特征。
关键词： 球磨; 1,1'-羰基二咪唑（CDI）; 乙内酰脲; 机械力; 液体辅助研磨（LAG）; 聚（乙烯）二醇（PEGs）
聚（乙烯）二醇（PEG）是环保型溶剂[1,2]，在生物医学领域和药物配方[3]和催化[4]中得到应用。基于PEG的反应介质[1]是安全的反应环境，通过微波有效加热[5]，但它们在由其他替代能源输入激活的有机转化中的应用仍然很少。只有三个例子突出了它们在球磨机（Mirozoki-Heck反应）[6]中的金属催化过程的特殊作用，超声波（铜催化氰化反应）[7]，以及聚合物辅助中的共晶形成研磨工艺（POLAG）[8]。然而，据我们所知，对于机械能促进的有机合成尚未报道PEG聚合物影响的系统研究。
我们首次报道PEG溶剂的研磨剂的活性药物成分（API）的机械化学制备的积极影响，抗惊厥药物乙苯7 [9] （市售为Peganone ®，方案1）。我们在此描述了通过原位分子内环化反应，加入不同量的PEG，PEG链长和末端基团对由α-氨基甲基酯1制备多种3,5-二取代乙内酰脲的影响。脲基衍生物B，由N-氨基甲酰基咪唑活化的氨基酯衍生物A与各种胺反应得到[9-11]（方案1）。Hanusa的形式主义用于表示机械化学能激活的反应[12]。
H-Leu-OMe用作3-乙基-5-异丁基乙内酰脲（2a）（R 1 = CH 2 CH（CH 3）2和R 2 = CH 2 CH 3）的机械化学制备的基准，方案1）[9 ]。通过添加不同量的具有不同分子量（600 < M w <5000道尔顿）或链端基（二羟基，单 - 或二甲醚取代基）的PEG，在各种PEG添加剂（表1）的存在下筛选反应。在第二步（表1）。第一组实验旨在确定是否添加可变量的固体MeO-PEG-2000-OMe（表1，条目2-5）或HO-PEG-3400-OH（表1，条目7-10）与先前报道的干磨条件相比，可能影响反应产率和反应速率[9]（表1，条目1）。在存在可变量的PEG的情况下，产量通常得到改善（表1，条目2,3和7,8），当达到675mg的临界值时开始降低（表1），条目5和10）。底物转化率保持适中，相应的脲基衍生物B-Leu的环化反应减慢，甲酯部分部分水解。实际上，由于PEG中存在水以及PEG冠醚类效应[1]，螯合钾阳离子，碱活性增加。
值得注意的是，与干磨条件相比，粗混合物更清洁。实际上，没有观察到起始氨基酯的对称脲 - 从相应的N-氨基甲酰基咪唑氨基酯A-获得，如粗混合物的LC-MS分析所示。已经描述了一种补充类似策略的方法，以避免在溶液中形成对称的脲[13]。
还使用批次的固体PEG（M w = 2000和3400）研究了乙内酰脲2a的制备，其中在使用之前通过沉淀/过滤程序消除了具有较低分子量（M w = 200-400）的PEG （表1），条目4和9），根据一个完善的协议[14-16]。即使在操作温度下PEG聚合物被认为是均匀的液体（熔点约55℃），只有延长反应时间（3小时而不是2小时）才能获得相当的产率，当'预处理'时使用PEG代替“未过滤的”PEG（表1，条目3和8）。
该观察结果表明，体系的物理状态的变化可以通过与PEG聚合物的特异性相互作用诱导，并且受粘度和聚合物链长度的影响。在选择最佳聚合物量（450mg mmol -1）后，通过增加（表1，条目11）或减少（表1，条目12和13）聚合物链长度，改变末端末端取代基进行研究（表1，条目6对3），并添加甘油代替PEG作为添加剂（表1，条目14）。结果，使用不同末端基团的效果没有显着显着，产率是所用PEG的平均分子量的函数：HO-PEG-5000-OH（表1，条目11）可能太粘稠而不允许反应物扩散。通过降低PEG链长度（表1，条目13）和使用甘油也观察到降低的和相当的产率。在此还值得注意的是，不仅粘度，而且系统物理状态的任何改变都影响了反应的结果。实际上，HO-PEG-600-OH（0.119 cSt）在被更粘稠的液体如甘油（1.12 cSt）取代时产生了相当的产量（表1，条目14），这是一种环保型溶剂，尚未研究液体辅助研磨程序。事实上，这种化合物正在成为几种结构单元的绿色来源，因为甘油实际上是作为生物柴油合成的副产物大量生产的[17]。
在此背景下，还使用固体MeO-PEG-2000-OMe和HO-PEG-制备3-乙基-5-苄基乙内酰脲（3a）[9]（R 1 = CH 2Ph和R 2 = CH 2 CH 3）。 3400-OH作为添加剂（表2）。使用（L）-H-Phe-OMe 。HCl作为底物，作为一般趋势，并且与先前报道的干磨法[9]（表2，条目1）相比，PEG添加剂的产率通常较低，与其大小和量无关（表2）。这种趋势显然与迄今为止所示的3-乙基-5-异丁基乙内酰脲的结果形成鲜明对比（2a）[9]表明该体系的反应性也可能是氨基酯侧链性质的函数，影响反应物，反应中间体和最终产物的溶解度。然而，当使用（D）-H-Phe-OMe而不是其对映体时，没有观察到产率的差异。