在槲皮素（3,5,7,3'，4'-五羟基黄酮）的五个羟基（OH）中，5位的OH基团由于其与羰基的强分子内氢键而在甲基化上具有最强的抗性。 4个位置。因此，通常难以通过常规甲基化有效地合成五甲基醚。在这里，我们描述一个简单的和有效的per- ö槲皮素-methylation与硫酸二甲酯在钾（或钠）在室温下氢/二甲基亚砜约2小时，得到槲皮素五甲基醚（QPE）定量作为单一产品。当使用甲基碘代替硫酸二甲酯时，C - 甲基化产物也形成6-甲基槲皮素五甲基醚。计算研究为实验结果提供了理论依据。
关键词： 计算计算; per- Ø -methylation; 槲皮素; 槲皮素五甲醚; 反应
黄酮类化合物广泛分布于植物中，具有多种生物活性[1]。聚甲氧基黄酮（PMFs）由于其广谱活性而特别受到关注[2-8]。Kaempferia parviflora墙。恩。贝克（Zingiberaceae），在亚洲南部被称为“黑姜黄”或“黑姜”，已被用作民间药物的活力，作为营养补充剂，并降低血糖水平; 据报道，它具有多种生物活性[9-19]。已从该植物中分离出各种PMF [13,19]。最近我们小组报道了K. parviflora表现出sirtuin活化和抗糖化活性，我们发现活性成分是PMFs，其中槲皮素五甲基醚（QPE，3,5,7,3'，4'-五甲基槲皮素; 3,5,7,3'，4 ' - 五甲氧基黄酮，1，图1）是最有效的[20]。以前的报道显示，QPE（1）表现出抗心肌肥大[21]，抗糖尿病[22,23]，抗代谢障碍[13,24,25]，抗血栓形成[26]和α-糖苷酶抑制活性[14]。然而，由于存在许多结构相关的化合物，从天然来源纯化大量PMF以进一步研究它们的生物活性是困难的[2]。因此，需要简单有效的合成。
如果起始酚类底物可用，PMF可以通过几个步骤[27,28]由邻羟基苯乙酮衍生物合成，或者更容易通过常规甲基化从相应的酚类黄酮合成[29-33]。通过per- O-甲基化从槲皮素（2）直接制备QPE（1）是困难的，因为5位的OH基团由于其在4位与羰基的强分子内氢键而对烷基化具有抗性。实际上，文献中已经报道了不一致的实验结果; 在某些情况下发生不完全甲基化[24,34-36]，尽管1在其他情况下顺利获得[37-40]。因此，我们开始重新审视per- Ø的-methylation 2的细节。在本文中，我们描述的简单，实用和有效的制备1从槲皮素（2）。还提出了2的甲基化反应的计算研究。
报道per- Ø -methylation反应和我们的复检
酚类化合物的常规甲基化通常在基质存在下在非质子极性溶剂中用甲基碘（MeI）或硫酸二甲酯（Me 2 SO 4）进行。尽管通常选择丙酮和碳酸钾（K 2 CO 3）作为溶剂和碱，但如果起始苯酚难溶于丙酮，则丙酮可以用二甲基甲酰胺（DMF）代替。
据我们所知，四个反应[37-40]是在文献中发现的那样成功per- Ö槲皮素（的-methylations 2），其中所述的常规条件下的三个进行甲基化（表1）。在DMF中使用MeI和K 2 CO 3以80％的收率分离QPE（1）[37]（表1中的试验1）。Per- ø使用丙酮作为溶剂也有报道-methylations。用MeI和K 2 CO 3在0.2M溶液[38]（表1中的运行2 ）和Me 2中回流的反应在0.023M溶液[39]（表1中的试验 3）中的SO 4和K 2 CO 3分别得到1％，86％和72％产率。在剩余的反应中，使用氢化钠（NaH）作为碱产生1，产率为84％[40]（表1中的试验 4 ）。
相转移催化剂（PTC），如季铵盐，是低活性OH官能团烷基化的有效催化剂，如氢键酚基团[41,42]。然而，在0.1当量的氯化苄基（三乙基）铵[Bn]存在下，在二氯甲烷（CH 2 Cl 2）和10％氢氧化钠（NaOH）水溶液的双相混合物中用6当量的Me 2 SO 4处理2 [Bn] 在室温（rt）下作为PTC的（Et）3 NCl]得到4和1的混合物，其中所需的1是次要组分（表2中的试验1，见支持信息文件1）。
四甲基醚4在1 H NMR谱中显示12.64ppm的低场移位信号（参见支持信息文件2），这是由于5位OH基团与4位羰基的强分子内氢键键合。 。这表明在5位OH基团难以甲基化。因此，我们考虑应用更强碱性的氢氧化钾（KOH）和二甲基亚砜（DMSO）体系。向粉末状KOH（9当量）在DMSO中的悬浮液中依次加入槲皮素（2）和Me 2 SO 4（8当量），并将所得反应混合物在室温下搅拌（注意）：小心加入并控制温度是必要的，因为反应是放热的）。在反应过程中，深褐色混合物变成浅棕色，并且QPE（1）沉淀。通过TLC（2小时）确认完全甲基化，并且仅通过用乙酸乙酯（EtOAc，表2中的试验2）分配，以纯的形式容易地分离1，纯度为85％。当使用NaOH代替KOH时，也得到QPE（1）（表2中的试验 3 ）; 在这种情况下，在用大量水淬灭反应混合物后，通过过滤分离产物（相对于DMSO约9体积，参见支持信息文件1）。另一方面，per- O- KOH / DMF，K 2 CO 3 / DMSO和K 2 CO 3 / DMF体系中的甲基化不完全（表2中的第 4,5和6行），表明强碱性钾（或钠）甲基亚磺酰基甲基（KCH 2 SOMe）或NaCH 2 SOMe ）[43-45]可以在KOH（或NaOH）/ DMSO系统中形成。然而，用DMSO和NaH制备的NaCH 2 SOMe 处理2时几乎没有观察到反应（数据未显示）。该结果表明氢氧根阴离子可以作为2的全O-甲基化反应的有效碱 使用KOH（或NaOH）/ DMSO系统。
Per- Ø -methylation用MeI试用
我们接下来试图per- ö的-methylation 2代替我的利用的MeI 2 SO 4在KOH / DMSO体系（见支持信息文件1）。虽然平滑转换2至1发生（67％），较低极性组分5，示出了类似的蓝色荧光到的1下长波长UV光，出乎意料地在微量共同产生的。副产物5被认为是基于m / z峰值出现的核甲基化QPE衍生物：387（MH +）由于1 H NMR谱中的C-甲基，在MS中和2.18ppm的另外3H信号（参见支持信息文件2 上一篇文章 : 方便且实用的合成具有线性全氟化烷基和2-噻吩基部分的β-二酮 下一篇文章 : 具有单齿不对称NHC配体的钌基烯烃复分解催化剂